抗肿瘤药物处方审核要点

观荣贵，许依宁，刘澍，刘韬

(中山大学肿瘤防治中心药学部/华南肿瘤学国家重点实验室/肿瘤医学协同创新中心，广州 510060)

恶性肿瘤是严重威胁人类生命健康的一大类疾病，已成为全球第二大死亡原因[1]。据估计，2018年全球癌症新发病例和死亡病例分别为1810万例和960万例[2]；我国2015年恶性肿瘤新发病例和死亡病例分别为392.9万例和233.8万例。且近十多年来我国恶性肿瘤的发病率和死亡率每年的增幅分别为3.9%和2.5%[3]。药物治疗是肿瘤治疗的重要手段之一，越来越多的抗肿瘤药物被应用于临床。药师是处方审核工作的第一责任人，审核的处方包括纸质处方、电子处方以及病区用药医嘱单[4]。抗肿瘤药物处方的审核主要分为涵盖细胞毒性化疗药物、内分泌治疗药物、靶向药物、免疫治疗药物等在内的化疗方案审核及联合预处理药物或患者其他基础性疾病或并发症用药的审核两部分，除常规的“四查十对”外，还要考虑抗肿瘤药物的化疗方案、特殊用法、用药顺序、预处理等情况，涉及面广、循证证据更新快，对审方药师的专业知识要求更高[5]。笔者结合工作经验，并参考《医疗机构处方审核规范》《抗肿瘤药物临床应用指导原则(征求意见稿)》《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2018年版)》《医院处方点评管理规范(试行)》《北京市医疗机构处方专项点评指南》等文件，总结梳理抗肿瘤药物处方审核工作中应着重考虑的要点，以期为抗肿瘤药物处方审核提供参考，促进安全用药。

1 适应证是否适宜

抗肿瘤药物化疗方案主要根据患者的机体状况以及肿瘤的病理类型、侵犯范围(分期)和发生趋势等制定。一般而言，只有经组织或细胞学病理确诊、或特殊分子病理诊断成立的恶性肿瘤，才有使用抗肿瘤药物的指征。针对患者疾病类型的不同特性，往往有指南推荐的相应的化疗方案。例如，治疗非小细胞肺癌中的培美曲塞联合顺铂方案，其中培美曲塞适用于非鳞状细胞非小细胞肺癌，诊断为鳞状细胞非小细胞肺癌患者用此方案则不适宜[6-7]。若选用新型抗肿瘤药物，要注意是否需要进行基因检测，部分靶向抗肿瘤药物需要有明确靶标后方可使用。如西妥昔单抗，用于表达表皮生长因子受体、RAS基因野生型的转移性结直肠癌，用于RAS基因突变型患者则不适宜[8-10]。通常来讲，医师应严格遵循化疗方案中相应药品说明书规定的适应证进行用药，但由于目前上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤治疗的用药需求，且抗肿瘤药物的研究发展迅速，循证证据更新快，药品说明书的内容往往滞后于临床实践，一些具有高级别循证医学证据的用法未能及时在药品说明书中体现，临床上超药品说明书适应证的用药情况经常出现。在尚无更好治疗手段的情况下，医疗机构应根据其他国家或地区批准的药品说明书、国内外权威诊疗规范或指南等，制定相应的管理制度，对药品说明书未明确、但具有循证医学证据的用法进行严格管理。例如，奥沙利铂用于治疗胃癌，该适应证在国内虽未被批准，却已是美国国立综合癌症网络、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会等指南推荐的治疗胃癌方案中的常用药物[11-13]。而阿帕替尼用于治疗乳腺癌，目前美国国立综合癌症网络、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会指南未见提及[14-15]，仅限于Ⅱ期临床试验报导[16-18]，该超药品说明书适应证用法证据级别较低，尚需作进一步验证以权衡使用。

2 遴选的药品是否适宜

除了考虑患者是否有使用抗肿瘤药物的指征，还要考虑患者的其他具体情况，如患者是否有该类药物的过敏史与使用禁忌(如老年人、儿童、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群或脏器功能、绝经与否、合并疾病等情况)，使用的药物是否与患者疾病轻重程度相符。例如，门冬酰胺酶在使用前需做过敏试验，阳性者禁用；大部分抗肿瘤药物禁用于妊娠哺乳期妇女；蒽环类抗肿瘤药物禁用于严重器质性心脏病或心功能异常者；他莫昔芬禁用于有眼底疾病者；芳香化酶抑制剂禁用于绝经前妇女，同时也要注意芳香化酶抑制剂之间的换用情况，一种药物治疗失败后不可再换为同类药物，如非甾体类芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑)治疗失败后，可以考虑换为甾体类芳香化酶抑制依西美坦，而不是来曲唑和阿那曲唑之间换用。

3 药品剂型或给药途径是否适宜

临床一般根据肿瘤所在部位、所选化疗方案，并结合抗肿瘤药物的性质来确定具体的给药途径，常见给药途径包括口服、皮下注射、肌内注射、静脉推注、静脉滴注等。但在某些特殊情况下改变常规的给药途径，采取特定的给药方式可以加大对肿瘤细胞的杀伤力度，并减少对全身的不良反应，这些特殊给药途径包括腔内注射、动脉插管化疗、鞘内注射、局部注射等。考虑到药品说明书的法律效力及抗肿瘤药物使用的有效性和安全性，在无充分循证医学证据的支持下，抗肿瘤药物的使用应严格遵守说明书注明的给药途径。例如，曲妥珠单抗药品说明书[用法用量]项明确标示请勿静脉推注或静脉快速注射，应避免静脉推注和静脉快速注射；硼替佐米药品说明书[用法用量]项也明确标明该品仅用于静脉注射给药，鞘内注射会导致死亡，应严格杜绝该药鞘内注射。而硼替佐米皮下注射的用法在国外说明书有批准，且研究显示皮下注射相比静脉注射疗效相当、不良反应更低[19]，临床上在备案批准的情况下可权衡使用。

4 用法用量是否适宜

同一种抗肿瘤药物往往有多种适应证，对于每种适应证其给药途径可能也各不相同，给药剂量方面可能存在差异，需要关注每种适应证的不同用法用量、是否有剂量过大或不足的问题、给药频次或给药间隔时间是否合理，周期疗程是否合理，此外还应该特别注意老年人、儿童、孕妇以及哺乳期妇女、脏器功能不全等特殊人群以及单用或联用方案、大剂量间歇给药、短期连续给药、序贯给药等特殊情况的用药剂量是否进行了调整。例如，阿糖胞苷用于治疗急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、脑膜白血病等不同疾病时根据不同的治疗方案分别有相应的用药途径及疗程剂量。

5 溶媒选择是否适宜

对于需溶解和(或)稀释的抗肿瘤药物，溶媒品种若选择不恰当，药物与溶媒混合后可能发生相互作用，出现变色、浑浊、结晶、沉淀、络合、降解等现象，导致药物失活从而影响疗效，严重时甚至会引起药物不良事件的发生。同一种药物因不同生产厂家、不同剂型、不同给药途径等情况均可能影响溶媒品种的选择。例如，奥沙利铂需溶解于5%葡萄糖注射液，因其可与氯化钠溶液中的Cl-发生取代反应和水合反应；顺铂注射液和卡铂注射液，不同厂家对溶媒品种的要求不同；紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇，因剂型不同，对溶媒品种的要求也不同；阿糖胞苷可溶于注射用水、0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，含或不含防腐剂。但用于鞘内给药时，该药品说明书建议用不含防腐剂的0.9%氯化钠注射液配制。

溶媒用量会影响配置后药物的浓度及输注时间，进而可能影响药物的稳定性、疗效或不良反应等，在药物使用过程中亦是不可忽视的问题，同时要留意同一药物不同厂家其溶媒用量要求可能不同。例如，依托泊苷要求配制浓度≤0.25 mg·mL-1，静脉滴注时间不少于30 min；多西他赛注射液有厂家要求配制浓度≤0.9 mg·mL-1，也有厂家要求配制浓度≤0.74 mg·mL-1。

6 预处理是否适宜

大部分抗肿瘤药物具有明显的毒副作用，为了减轻化疗的不良反应，在临床上常常采用一些预处理措施，以减轻患者痛苦。例如，顺铂大剂量使用时，必须进行水化和利尿；紫杉醇注射液变态反应发生率高，使用前要先给予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁；为预防或减少相关的血液学毒性，培美曲塞给予叶酸和维生素B12进行处理；异环磷酰胺可致出血性膀胱炎，大剂量使用时应水化利尿，并配合美司钠处理；伊立替康常见不良反应为胆碱综合征及迟发性腹泻，需阿托品及洛哌丁胺进行处理。预处理是肿瘤药物治疗中的一个特点，应依照相应的给药途径、用法用量等审核要点进行审核。

7 联合用药是否适宜

抗肿瘤药物之间的联用、抗肿瘤药物与其他疾病或并发症用药之间的联用在临床上经常出现，一个完整的肿瘤治疗用药方案往往包含多种药物的联合使用。对于抗肿瘤药物联合用药处方的审核，应注意：①是否存在重复给药，包括同种药物的重复使用和相同药理机制的不同药物的重复使用；②是否存在配伍禁忌；③是否存在药动学或药效学上的相互作用。抗肿瘤药物的使用应尽量避免可能造成不利影响的联合用药。例如，华蟾素片和安替可胶囊的联用，可能导致华蟾素片有效成分用量过大而增加毒性；多柔比星和米托蒽醌同属蒽环类抗肿瘤药物，药理作用机制相同，不良反应叠加；替加氟片呈碱性且含碳酸盐，应避免与含钙、镁离子或酸性较强的药物合用；甲氨蝶呤与青霉素类药物联用，会使前者清除率降低，容易导致毒性；大剂量顺铂的水化利尿不宜选择呋塞米，因为顺铂化疗期间与其他具肾毒性或耳毒性药物合用会增加其毒性。

8 给药顺序是否适宜

抗肿瘤药物联合化疗方案中的给药顺序也会影响药物的疗效以及毒副作用，化疗方案给药顺序的制定一般遵循三大理论原则：①药物相互作用原则。化疗药物之间可能发生药动学或药效学方面的相互作用，应注意给药的先后顺序以尽量增大疗效或减少毒副作用；②细胞增殖动力学原则。对于增殖较快的肿瘤，处于增殖期的肿瘤细胞较多，一般先用周期特异性药物杀灭周期敏感细胞，再用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞；而增殖较慢的肿瘤，处于增殖期的细胞较少，G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物大量杀灭肿瘤细胞，驱动G0期细胞进入增殖期后再使用周期特异性药物。③药物刺激性原则。根据化疗药物对血管的刺激性可将其分为非发疱剂、刺激性药物、发疱剂三类[20]。使用非顺序依赖性化疗药物时(不违背①②原则)，应根据药物的局部刺激性大小以及配置后浓度高低来安排给药顺序，但目前该理论还存在争议，尚未形成定论[21-22]。抗肿瘤药物给药顺序的审核应以含相应疗效或毒性比较的研究作为循证依据，对于未明确报道给药顺序的化疗方案，应按照该方案临床试验中的给药顺序进行[23-24]。例如，治疗结直肠癌的FOLFIRI方案中，先给予伊立替康，再给予亚叶酸钙，最后给予氟尿嘧啶，伊立替康中间体SN-38的药物浓度-时间曲线下面积较亚叶酸钙→氟尿嘧啶→伊立替康顺序下降40.1%(P<0.05)，不良反应减少，耐受性更好[25]。

9 结束语

抗肿瘤药物处方的审核包括合法性、规范性和适宜性三个方面的审核。随着电子处方系统的普及，合法性审核及规范性审核按照《处方管理办法》的要求基本可以通过信息化手段在系统中设置完成，药师审核处方的重点逐渐转移到用药适宜性审核[26]。国内药学人员也在不断探索抗肿瘤药物处方审核的有效方法，以期为审核工作中的具体细节落实提供可行性参考。例如，借助处方审核信息系统平台，一方面可以实现相对简单的自动审核提高审核效率，另一方面可以整合患者信息为人工审核提供必要的信息支持[27-28]；又如，针对不同癌种及所选化疗方案，运用“六步法”进行处方审核[29-31]；再如，基于循证依据事先建立抗肿瘤药物合理应用评价体系，以及时干预临床用药中存在的问题[32-34]。本文提及的抗肿瘤药物处方审核工作中应考虑的八大要点因素，亦是上述抗肿瘤药物处方审核方法中着重考虑的基本点。由于肿瘤治疗的专科特殊性，抗肿瘤药物的超药品说明书使用现象相对普遍[35-36]，而且随着药物研究的不断深入，其用药依据处于不断更新、不断完善的动态变化过程之中，对于有争议的用药情况，需要医院内部各科室间讨论达成共识，形成审方规则，加强管理。同时药学部门须不断结合最新的循证用药依据以及本院的实际用药情况，总结分析处方审核中的不合理用药现状，通过“反馈-决策-控制”循环更新完善审方规则。