早期宫颈癌复发相关因素的研究进展

刘 山 刘素贞 曹广慧 谢海娟 曹晓明

安徽省铜陵市妇幼保健院妇科 244000

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤，临床数据显示，近年来发病率呈逐年升高的趋势，并且也趋向年轻化妇女，其发病率仅次于乳腺癌。随着宫颈癌普查和筛查三阶梯技术临床应用推广,使越来越多宫颈癌患者能早期发现，及时治疗，提高了患者的无瘤生存期，同时早期宫颈癌患者治疗后复发问题越来越受到大家关注。近来不少国内外学者对早期宫颈癌患者的可能复发相关因素进行了的研究分析，如：年龄、分娩次数及合并妊娠、病理类型及分级、淋巴结转移、肿瘤大小、临床分期、治疗方式、分子生物学因素、血红蛋白及D-二聚体水平等方面。本文通过研究近几年来国内外在该领域发表的相关文献，将早期宫颈癌复发的可能相关因素汇总报告。

1 临床因素

1.1 年龄 近年来临床统计数据分析发现宫颈癌的发病率呈逐年升高的趋势，也趋向年轻化患者，文献均有报道[1]。年龄对早期宫颈癌复发影响一直存在争议。高慧莉等[2]回顾性研究240例(ⅠB～ⅡB)宫颈癌患者，发现年轻(年龄<35岁)患者对宫颈癌的知识比较了解，防癌意识强，易发现早，临床分期早，以ⅠB期最多，但非鳞癌占27.5%，高于年龄≥35岁对照组占15.0%,差异有统计学意义，发生盆腔淋巴结转移高于对照组，5年生存率低于对照组,有统计学意义，年龄是早期宫颈癌复发危险因素。张英等[3]对35岁以下早期宫颈癌术后复发的危险因素及其分子病理特征分析，<35岁复发患者组。Survivin、CD44v6、MMP-2表达水平均显著高于≥35岁复发患者组。有学者进行年龄与宫颈癌术后复发相关性的Meta分析，纳入研究年龄与宫颈癌术后复发相关性结果文献2篇，结论为年龄与宫颈癌术后复发无关，但其中1篇文献报道认为，年龄<(47±1)岁的术后复发率高于年龄≥(47±1)岁，年龄为术后不利因素。大多数研究报道不一致，多数认为年龄与早期宫颈癌术后复发无关。如果在年轻或年龄较大患者早期宫颈癌中发生预后重要影响因素，淋巴结转移、脉管侵犯、肿瘤体积较大、腺癌或特殊类型肿瘤等情况较多，伴随术后复发率增高。

1.2 分娩次数及合并妊娠 分娩次数越多的地区，经济条件和医疗水平相对落后，早期宫颈癌初始治疗不规范，术后辅助治疗不及时，可能导致术后复发早、复发率增高。有研究回顾性分析黔南地区89例早期宫颈癌患者预后因素，少数民族苗族产次为预后影响因素，产次≥3次与汉族比较，2年内复发病例多和5年生存率低，有统计学意义。可能与当地经济状况，医疗卫生水平有关，在发达地区没有类似文献报道。Xiang ZHANG等[4]分析妊娠合并子宫颈癌，采取个性化治疗，在不同妊娠期间、不同期别宫颈癌，采取不同治疗方案，都会影响预后。妊娠合并早期宫颈癌，在妊娠早、中、晚期，并根据患者保留胎儿情况，多数没有采取肿瘤初始规范化治疗，可能保守治疗，如化疗、期待治疗等措施，等到胎儿分娩后采取手术或放疗有效治疗措施，此时肿瘤局部浸润和远处转移机会增多，早期宫颈癌复发率明显增加。吴菲远等[5]对60例Ⅰa1期宫颈癌并接受宫颈锥切术，Logistic回归分析影响早期宫颈癌手术预后的相关影响因素，其中分娩次数与术后复发无统计学意义(P>0.05)。目前分娩次数与早期宫颈癌复发相关性缺乏大样本前瞻性研究，更多关注妊娠合并早期宫颈癌的临床研究。

1.3 病理类型及分级 宫颈癌常见病理类型为鳞癌和腺癌，其中宫颈鳞癌占大多数。近年国内外文献报道不同病理类型早期宫颈癌术后复发率不同。于忠梁等[6]分析89例不同病理类型早期宫颈癌行根治术后复发情况，腺癌术后复发率(33.33%)高于鳞癌(8.82%)。Noh JM等分析1 323例FIGO分期为ⅠB～ⅡA期宫颈癌患者，鳞癌、腺癌、腺鳞癌患者5年无复发生存率(RFS)分别为：83.7%、66.5%、79.6%(P<0.000 1)。宫颈癌中特殊病理类型(恶性黑色素瘤、神经内分泌小细胞癌、透明细胞癌、腺肉瘤、透明细胞癌等)，NCCN指南明确规定不包括在内，虽然它们早期临床症状、病灶情况与常见宫颈癌相似，但易发生早期盆腔转移和远处转移，术后易复发，预后不良[7]。舒桐等研究106例Ⅰa～Ⅱb期宫颈癌肺转移患者，高中分化2年生存率50.8%，5年生存率11.5%,低分化2年生存率22.2%，5年生存率2.2%，单因素和多因素分析结果：分化程度是宫颈癌肺转移预后的独立影响因素, 肿瘤细胞分化差的Ⅰa～Ⅱb期宫颈癌易发生肺转移，预后较差。宫颈癌不同病理类型，其生物学行为不同，对放疗、化疗敏感程度不一样，导致早期宫颈癌治疗后出现不同复发情况。分级程度越差，肿瘤恶性程度越高，早期宫颈癌治疗后越易复发。

1.4 临床分期 目前宫颈癌采用国际妇产科协会(FIGO)分期，对于Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌的临床分期越晚，主要发生宫颈、阴道和宫旁浸润，同时发生盆腔淋巴结转移的可能性越大，术后复发的机会也就相对较高。简凤萍等采用前瞻性的研究设计分析了2011—2012年中山市妇幼保健院收治的128例Ⅰ～Ⅱa期宫颈鳞状细胞癌患者的术后随诊、复发情况及其影响因素，Ⅰa期(2年复发率1.96%)、Ⅰb期(2年复发率8.3%)、Ⅱa(2年复发率60%)，有统计学意义(P<0.05)。王登风等[8]研究了2009年1月—2014年10月分期为ⅠB1～ⅡA2期的393例早期宫颈癌患者，单因素预后分析，ⅠB1期、ⅠB2期、ⅡA1期、ⅡA2期的5年无瘤生存期(PFS)分别为95%、82%、96%、75%，ⅠB2期和ⅡA2期比ⅠB1期和ⅡA1期无瘤生存期短。冯传宝[9]回顾性分析手术治疗FIGOⅠA～ⅡB期早期宫颈癌238例，随着术前FIGO分期的升高,淋巴结转移率呈上升趋势，术后复发率越高，无瘤生存期(PFS)和总生存期OS时间越短。

1.5 肿瘤大小 目前大量研究已经证实，早期宫颈癌肿瘤直径大小是治疗后复发重要因素。Takuro Ariga等回顾性调查研究667例Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌放疗患者,宫颈大肿瘤组(≥4cm组)的5年生存率OS(75.0%)、5年盆腔控制率PC(88%)、5年DFS(65%)均低于<4cm组OS(75%，P=0.02)、 PC(93%,P=0.01)、DFS(75%,P=0.004)。X Li等研究肿瘤直径≥2cm是宫外扩散的高危因素，且术后复发率明显增高。Da Yong Lee等[10]在首尔大学医院和美国国家癌症中心诊断为宫颈癌2000年和2014年间的记录进行了回顾，采用Kaplan-Meier和Cox回归方法，61例早期宫颈癌患者回顾性分析肿瘤大小，<2cm中位生存期133个月，≥2cm中位生存期44个月(P=0.006)。早期宫颈癌中肿瘤越大，血供丰富，生长时间较长，发生淋巴结转移、局部浸润、远处转移机会较多，易发生术后复发。FIGO,2009临床分期直径≥4cm分成ⅠB2或ⅡA2,区别ⅠB1或ⅡA1,主要术后是复发率高、预后差，在临床中采取区别治疗。

1.6 治疗方式 对早期宫颈癌采取不同治疗方式，与治疗后复发有一定相关性。早期宫颈癌的治疗方式现在主要有手术、放疗等，手术可选择经腹、经阴道、腹腔镜下或机器人技术行广泛性子宫切除术、盆腔淋巴结清扫术等。近年来NCCN指南对于ⅠA2～ⅠB1期宫颈癌，肿瘤直径<2cm，腹腔镜下盆腔淋巴结清扫无淋巴结转移，经阴道或经腹根治性子宫颈切除术，保留生育功能，但经阴道根治性切除宫颈手术切除宫旁范围不及进腹手术，术后阴道残端复发高。近期随机对照研究显示，早期宫颈癌采取腹腔镜手术同开腹手术比较，生存结局差[11]。Sichen Zhang等也进行早期宫颈癌LARVH VS ARH Meta分析，OS和DFS无统计学意义。谷冀晖等[12]研究提出ⅠB2及ⅡA2期宫颈癌根治术加腹主动脉旁淋巴结切除术后复发率低、生成率高。肿瘤直径>2cm宫颈癌Ⅰ期患者的保留生育功能是宫外扩散的高危因素，且术后复发率明显增高[13]。NCCN指南曾将ⅠB1期保留生育功能手术指征为肿瘤直径<4cm，在临床实践发现术复发率高，又将手术指征设定为<2cm。早期子宫颈癌患者行阴式子宫颈广泛性切除术(VRT)，肿瘤>2cm的复发率显著增高。近来研究发现 HPV 不但与患者的发病相关，而且与患者的疗效及预后相关。国内学者研究发现早期宫颈癌采取腹腔镜下广泛子宫切除和盆腔淋巴结清扫术可有效抑制HPV亚型表达，术后随访5年，复发率、转移率和生存率与经腹组比较均低，有统计学意义(P<0.05)。早期巨块型宫颈癌或局部晚期(ⅠB2～ⅡB期)的术前辅助化疗(静脉化疗、子宫动脉化疗等)术后不同辅助治疗可能对患者的预后、复发有一定的影响，目前国内外许多的医学研究正在研究过程中。

2 分子生物学因素

近年来，医学研究发现早期宫颈癌的复发与宫颈组织中蛋白、基因表达有关。 Dingjun Zhu等研究E6-HPV16或E7-HPV16促进MT1-MMP、MMP-2/9的活性,并有助于宫颈癌细胞转移[14]。国内外文献报道基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMPS)和抑制物(Tissu inhibitor of matrix，metalloproteinase，TIMPs)在宫颈癌中的表达情况进行研究，其中基质金属蛋白酶及其抑制因子TIMPs是早期宫颈癌复发评估指标，在复发中起到何种机制尚需进一步研究。

最近研究显示 lncRNA、微小 RNA 在预测宫颈癌预后、治疗反应、复发、耐药等方面有一定的潜在价值。CCHE1是一种lncRNA，在宫颈癌组织CCHE1高表达患者，OS和RFS均低于CCHE1 低表达患者[15]。有研究显示，在早期宫颈癌阳性淋巴结中miR-492高表达，金属蛋白酶组织抑制剂2(TIMP2)是它的直接和功能性靶标。Liu M 等[16]研究104例FIGOⅡB～ⅢB宫颈癌患者，miR-492/TIMP2/MMP10轴是宫颈癌异常细胞迁移的分子机制，复发转移过程中发挥着重要作用。

近几年国内外学者在基因方面研究发现，Twist、Snail和YB-1 基因在早期宫颈癌(Ⅰ～Ⅱa)组织和血浆中表达上调，表达水平高低，与肿瘤细胞侵袭性有关，高表达与早期宫颈癌术后复发密切相关[17]。早期宫颈癌的复发与宫颈组织中蛋白、基因表达相关性是目前研究方向，未来更好改善患者预后，采取分子水平预测、靶向治疗及基因治疗提高理论依据。

3 血红蛋白

有研究者研究了贫血和肿瘤治疗效果不佳之间的关系。肿瘤缺氧会引起血管生成、基因突变、抗癌细胞凋亡、抗化疗和放疗的自由基等，导致肿瘤生长和耐受放、化疗。Soyi Lim等[18]对387例早期宫颈癌(ⅠB1～ⅡA)采取根治性子宫切除及淋巴结清扫术，评估术前贫血与临床预后关系，总生存期与贫血严重相关，但术后复发与术前贫血无相关性，术前纠正贫血不影响生存。术前贫血不是早期宫颈癌患者生存的独立预后因素，但与预后不良有关，需要进一步大样本研究。

4 D-二聚体

D-二聚体(D-dimer，D-D) 是交联纤维蛋白水解后的特异性降解产物。首先有研究者发现在乳腺癌，肺癌和结肠癌血浆中D-二聚体升高与预后有一定关系。2015年Sakurai M研究134例Ⅱ～Ⅳ期卵巢癌术前血浆D-二聚体(≥2.0μg/ml)是不良预后因素，5年生成率随D-D增加而降低。近年有国内学者进行前瞻性研究报道165例术前血浆 D-二聚体与早期宫颈癌术后复发相关性，术前血浆D-D≥0.5mg/L是影响术后复发的危险因素，术前血浆D-二聚体≥0.5mg/L组术后复发生存率显著高于正常组(D-二聚体<0.5mg/L)[19]。目前D-二聚体与早期宫颈癌复发相关性是近期研究热点，但没有形成共识，需要大样本进一步研究。

5 小结

早期宫颈癌采取手术、放疗和/或化疗治疗后，复发是最关心问题，近几年国内外关于复发的相关因素研究较多，比较认同多因素共同作用的结果。美国NCCN指南对早期宫颈鳞癌和腺癌(特殊类型除外)给出明确指导性治疗方案，中高危复发因素(如肿瘤大小、浸润深度、脉管侵犯、切缘阳性、宫旁阳性及淋巴结转移)术后给予相应辅助处理意见，基于大量临床实验证据。其他相关因素与术后复发有关联，多数基于回顾性研究，缺乏大量数据、多中心、前瞻性研究，可靠性值得商榷。目前分子生物学层面的相关表达缺乏特异性，是未来研究方向，可能为患者提供更好的个性化治疗。