半乳糖凝集素-3在脑卒中中的作用的研究进展

2020-02-16向菁郑龙

医学理论与实践 2020年24期

向菁郑龙

1 湖北民族大学，湖北省恩施土家族苗族自治州 445000； 2 湖北民族大学附属民大医院神经内科

脑卒中包括缺血性脑卒中和出血性脑卒中，是由于脑血管受损而导致脑组织损害的一种疾病,具有高发病率、高致残率、高死亡率等五大特点[1]。加强对脑卒中发病机制的研究，能够有效减轻其发病率和降低其致残率死亡率。然而，Gal-3在脑卒中的发病机制中起到很重要的作用。关于Gal-3的研究广泛，从肿瘤到心血管疾病到糖尿病等都有研究。目前，有关Gal-3在脑卒中中作用的研究在学者中备受关注，其研究主要集中在发病机制、临床特征和预后中的作用。本文简要地对Gal-3在脑卒中中的作用进行综述，以期为脑卒中疾病患者的预防和治理提供新的标志物和参考依据。

1 Gal-3的结构

Gal-3属于半乳凝素家族，半乳凝素家族各成员有相似的特征性氨基酸序列，即碳水化合物结合域(Carbohydrate-binding domain,CRD)，且均对β-半乳糖苷有较强的亲和力。根据结构组成的不同，半乳凝素大致分为三类：原型半乳凝素，主要包括Gal-1、2、5、7、10、11、13、14、15；嵌合体型，Gal-3是其中的唯一组成部分；串联复合型，主要包括Gal-4、6、8、9、12。Gal-3的结构可分为三部分：C-端结构域(主要包括由约130个氨基酸残基组成的CRD)；重复结构域(由大量脯氨酸、酪氨酸和甘氨酸组成的重复序列)；N-端结构域(由110～130个氨基酸残基组成)[2]。

2 Gal-3在脑卒中中的作用及相关机制

有研究证明小胶质细胞在脑缺血损伤中起神经保护作用[3]，那么，Gal-3是否能对小胶质细胞起调节作用呢？从而在脑卒中的发病机制中发挥作用。在正常的脑组织中Gal-3的表达难以检测，而在脑缺血坏死后的病灶处，活化的小胶质细胞中Gal-3的表达明显增加。在Gal-3基因敲除的缺血性脑卒中小鼠模型中，小胶质细胞的活化和增殖显著减少，缺血病灶体积增加，凋亡细胞数量增加[4]。在巨噬细胞上Gal-3与络氨酸激酶(MerTK)结合，会增强活化小胶质细胞的吞噬作用，例如吞噬凋亡细胞，神经元碎片。唾液酸酶与Gal-3共同存在能进一步加强小胶质细胞吞噬作用，而Gal-3的结合抑制剂—乳酸，使小胶质细胞的吞噬作用减弱[5]。这两项研究说明，Gal-3是一种重要的内生调节剂，调节损伤诱导的小胶质细胞的活化和增殖，并调节小胶质细胞的吞噬作用，由此推测Gal-3通过参与调节小胶质细胞的功能，参与卒中发病过程，表现出神经保护的作用。Bonsack和Ramesh的一项体外实验发现，在脑出血后的第3～7天，Gal-3浓度增高。升高的Gal-3促使促炎因子白介素6表达下降，使炎症反应减弱，因而减轻出血诱导的神经损伤[6]。这项研究说明Gal-3在出血性脑卒中中起有利作用。

然而，有研究发现Gal-3在脑卒中中呈现神经毒性作用。在实验性缺血性脑卒中模型中，Hyakkoku等[7]证明Toll样受体4(TLR4)基因敲除呈现神经保护作用。随后，Burguillos等[8]的研究证明，Gal-3通过扮演配体的角色，与TLR4结合，激活TLR4，加强TLR4依赖性炎症反应。因此推测Gal-3在缺血性脑卒中中可能参与神经毒性作用。在蛛网膜下腔出血(SAH)小鼠的脑毛细血管内皮细胞中，Gal-3的浓度高；而小分子果胶(一种Gal-3抑制剂)使Gal-3浓度下降，从而减轻神经损伤、脑水肿，可能的发病机制包括细胞外信号相关激酶1/2、信号转导和转录激活剂3和基质金属蛋白酶9的失活，血脑屏障免受破坏[9]。该研究说明Gal-3在SAH中呈神经毒性作用。Gal-3在脑卒中后的神经损伤中可能起双刃剑的作用，目前存在争议，还需进一步研究。

在新生儿中，Gal-3的分泌数量，对小胶质细胞的调节作用与成人存在差异。在应用缺氧缺血性脑损伤的动物模型[10]中，与成年小鼠相比较，幼鼠缺氧缺血损伤区的小胶质细胞的活化和增殖出现时间要早，损伤区Gal-3数量更高，且炎症反应更明显，这种与年龄相关的差异的原因可能是缺血缺氧损伤区Gal-3表达不同。另一项研究表明[11]，Gal-3基因缺乏加重了脑损伤，增加了损伤区整合素αVβ3(一种血管生成介质)表达，引起小胶质细胞的活化减少，但与成人缺血性脑损伤中小胶质细胞增殖减少不同，小胶质细胞的增殖不受影响。

Gal-3在血管生成中起什么作用？复旦大学一团队[12]发现，在缺血性卒中小鼠的受损脑皮质中，血管性血友病因子裂解蛋白酶(ADAMTS13)可以促进新血管形成，提高损坏血管的修复能力，有助于血管重构；而Gal-3可正性调节ADAMTS13促损伤后的血管生成和血管重构。关于Gal-3通过其他机制促进血管生成还需进一步的研究。

3 Gal-3在缺血性脑卒中中的临床作用

目前，Gal-3在临床中的研究，主要集中于其与脑卒中临床特点、预后的相关性及与动脉粥样硬化之间的关系。Wang Aili等人的研究推测[13]，血清Gal-3水平可能是急性缺血性脑卒中患者不良结局的独立预测指标。因为该研究发现血清Gal-3水平升高与急性缺血脑卒中后死亡风险和重大致残率增高呈独立相关。Dong Han等人[14]通过对183名急性缺血性脑卒中患者随访1年，发现与预后良好组相比，结局不良组患者的血清Gal-3水平更高；也发现Gal-3的水平与患者的美国国立卫生研究院卒中量表评分和梗死面积等临床特征密切相关。Zeng Nimei等人[15]的研究发现，高浓度Gal-3和低浓度高密度脂蛋白(HDL-C)联合作用能加强对缺血性脑卒中患者1年后的不良结果、再发脑卒中及心血管事件出现的预测能力，该现象的可能原因是升高的Gal-3和降低的HDL-C加剧了缺血性脑卒中后炎症反应和氧化应激作用。卢克红等人[16]将105名大动脉粥样硬化型脑卒中患者按血管病变支数分组，发现血管病变支数多的组血浆Gal-3水平高于血管病变支数少的组，即血浆Gal-3水平与脑动脉粥样硬化病变程度之间正相关。通过随访472名因颈动脉粥样硬化斑块而行颈动脉内膜切除术的患者，发现有48名患者在术后出现缺血性脑卒中。经分析后发现，仅在女性患者中，血浆Gal-3水平是预测颈动脉内膜切除术后卒中发生的标志物[17]。那么，在评判缺血性脑卒中病情轻重和预后中Gal-3可作为一个判断指标。

4 Gal-3在出血性脑卒中中的临床作用

出血性脑卒中包括脑实质出血、脑室出血和SAH。在出血性脑卒中中，有关Gal-3的临床研究相对较少。在急性脑出血中，Gal-3参与继发性脑损伤的炎症过程，其水平能反映脑损伤的严重程度，预测脑出血的预后(不良结局、死亡率)[18]。在SAH的非重型患者中，血浆Gal-3能预测其发病后不良结局，高浓度的血浆Gal-3可预测患病后的迟发性脑缺血和迟发脑梗死，但不能预测血管造影血管痉挛[19]。Nishikawa等人[20]对149名SAH的患者随访3个月，结果证明高浓度的血浆Gal-3水平与SAH后的不良结果显著相关。通过实验性研究，发现抑制Gal-3可以改善实验性SAH小鼠的神经评分和脑水肿。在创伤性SAH中，研究发现Gal-3与格拉斯哥昏迷量表具有相似的预测严重程度和预后的作用[21]。Gal-3可用于评判出血性脑卒中疾病严重程度和预后。