吗替麦考酚酯致白细胞减少并胃肠道损害1例

王冬雪，柴劲，侯继秋

(吉林大学第二医院药品管理部，长春 130041)

1 病例介绍

患者，男，15岁。因确诊抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎并规律血液透析4个月，恶心、呕吐1周，于2017年4月11日入院。4个月前，患者无明显诱因出现间断恶心、呕吐，入我院肾内科完善肾穿刺活检等相关检查后明确诊断为“ANCA相关性血管炎、ANCA相关性肾炎、慢性肾脏病5期”，予改善循环、规律血液透析、甲泼尼龙冲击后改为醋酸泼尼松 50 mg，qd 治疗。2个月前患者无明显诱因出现间断抽搐、发作频繁，入我院肾内科后诊断为“ANCA相关性神经系统损害”，予甲泼尼龙及环磷酰胺冲击、镇静等对症治疗后好转出院，明确免疫治疗方案为醋酸泼尼松 50 mg，qd 起始，吗替麦考酚酯分散片 早 0.5 g、晚 0.25 g，po，并定期复查调整激素用量，现醋酸泼尼松用量为 45 mg，qd。7 d前患者无明显诱因出现恶心、呕吐及返酸、嗳气、腹胀，呕吐物为胃内容物或黄绿色胆汁，查血钾6.68 mmol·L-1，以“慢性肾脏病5期”收入我院肾内科。患者既往高血压病病史4个月，血压最高可达190/130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，现规律口服降压药物自述血压控制尚可。否认胃炎、胃溃疡、冠心病、糖尿病等病史。否认食物及药物过敏史。

体格检查：体温 36.5 ℃，脉搏 75 次·min-1，呼吸 18 次·min-1，血压 135/80 mmHg。血常规：白细胞计数2.7×109·L-1，中性粒细胞计数1.70×109·L-1，淋巴细胞计数0.9×109·L-1，红细胞计数4.29×1012·L-1，血小板计数347.6×109·L-1；肝肾功能：丙氨酸氨基转移酶10 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶13 U·L-1，乳酸脱氢酶256 U·L-1，a-羟丁酸脱氢酶209 U·L-1，肌酐688.0 μmol·L-1；血钾5.79 mmol·L-1。胃镜示慢性浅表性胃炎。入院后患者胃肠道不适及血钾升高可能为透析不充分及糖皮质激素、吗替麦考酚酯药物所致，予继续规律血液透析、聚磺苯乙烯钠降钾、抑酸、保护胃黏膜、止吐等对症治疗。入院时患者血白细胞降低考虑为吗替麦考酚酯所致，胃肠道症状、血钾升高、乳酸脱氢酶及a-羟丁酸脱氢酶等酶系升高不能排除为吗替麦考酚酯所致，暂时停用，醋酸泼尼松片继续45 mg，qd口服。2017年4月14日，复查血常规：白细胞计数5.1×109·L-1，中性粒细胞及红细胞计数仍有减低；血钾3.97 mmol·L-1。2017年4月24日，患者胃肠道症状明显改善，复查血常规：白细胞计数4.6×109·L-1，中性粒细胞及红细胞计数略有减低；血钾3.57 mmol·L-1；骨髓穿刺活检未见骨髓抑制改变。考虑患者胃肠道症状及白细胞降低为吗替麦考酚酯药物所致，现患者胃肠道症状及血常规改善，调整免疫抑制方案为醋酸泼尼松片35 mg，qd，吗替麦考酚酯分散片0.25 g，qd 出院，出院后定期复查及密切观察上述症状，未再次出现胃肠道症状及白细胞降低等不良反应。

2 讨论

患者既往无胃炎、胃溃疡等胃肠道疾病，应用吗替麦考酚酯2个月后出现恶心、呕吐及返酸、嗳气、腹胀等症状，胃镜示慢性浅表性胃炎，入院时考虑上述症状可能为透析不充分、糖皮质激素、吗替麦考酚酯所致。入院后停用吗替麦考酚酯，并未调整透析频率及糖皮质激素用量，予抑酸、保护胃黏膜、止吐等对症治疗后患者胃肠道症状明显改善，考虑胃肠道损害为吗替麦考酚酯所致。患者入院时白细胞减少，停用吗替麦考酚酯3 d 后白细胞恢复正常，考虑白细胞减少为吗替麦考酚酯所致。入院时血钾升高，可能为透析不充分，但不能排除吗替麦考酚酯药物的因素。入院时乳酸脱氢酶及a-羟丁酸脱氢酶等酶系升高，结合相关检查排除了胰腺炎等疾病因素，不能排除为吗替麦考酚酯药物的因素。

吗替麦考酚酯不良反应与给药剂量和用药持续时间有相关性[1]。由于移植患者吗替麦考酚酯给药剂量较大，用药持续时间较长，因此，其不良反应报道多集中于移植患者，很少有应用小剂量吗替麦考酚酯即出现上述不良反应的报道。

胃肠道不良反应较常见[2]，其临床表现主要为腹胀、腹泻、恶心、呕吐，严重时甚至出现消化道出血。吗替麦考酚酯的胃肠道不良反应一般较轻，不需进行特殊处理即可自行消失[3]。但该患者胃肠道不良反应较重。查阅万方、中国知网、PubMed数据库，并未查到其导致胃肠道反应的机制。

吗替麦考酚酯的血液系统不良反应主要表现为白细胞减少、贫血、血小板减少、低色素贫血，其中以白细胞减少最常见[3]。这可能是由于无活性代谢产物麦考酚酸葡萄糖醛酸(mycophenolic acid phenolic glucuronide，MPAG)排出减少在体内蓄积，与麦考酚酸(mycophenolic acid，MPA)呈竞争性地和白蛋白结合，造成血中游离的MPA 浓度升高所致[4]。