基于药学信息数据库评价肺癌治疗药物的相互作用*

2020-12-04乐可佳苏颖杰

医药导报 2020年12期

乐可佳，苏颖杰

(上海交通大学医学院附属仁济医院药学部，上海 200127)

近年来，小分子靶向药物极大地改善了驱动基因阳性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者的生存时间和生活质量，但驱动基因阴性以及小细胞肺癌患者的治疗手段非常有限，化学治疗(化疗)药物和血管内皮生长因子抗体仍是晚期肺癌患者的主要治疗药物[1]。

抗肿瘤药物一般治疗窗窄，不良反应发生率高，使用抗肿瘤药物时，如果发生药物相互作用，可能引起治疗失败或导致严重药物不良反应。目前对于肺癌治疗药物的相互作用的系统性研究相对较少，多以个案报道为主。随着“互联网+医药”时代的来临，利用互联网获取最新药学信息已成为重要手段，其中Lexicomp和Micromedex均为国际主流的药学信息数据库，能够提供大量及时更新的药物相互作用信息。本文检索两个药学信息数据库中肺癌治疗药物的相互作用进行分析评价，并对两个数据库提供的药物相互作用信息进行比对，以期为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

根据中国临床肿瘤学会《原发性肺癌诊疗指南》(2018版)所涉及的全部肺癌治疗药物，包括化疗药物和靶向治疗药物，共计6大类25种[2]。分别在Lexicomp和Micromedex两个数据库中对上述肺癌治疗药物的药物相互作用信息进行筛选和分析，两个数据库对药物相互作用的严重程度均采用了分级评价方式，其中Lexicomp将药物相互作用分为X级(避免联用)、D级(考虑改进治疗方案)、C级(监控下治疗)、B级(无需采取措施)、A级(无已知相互作用)；Micromedex同样将药物相互作用分为5级，分别为禁忌(Contraindicated)、严重(Major)、中等(Moderate)、较弱(Minor)和未知(Unknown)，与Lexicomp的分级基本对应。

2 结果

2.1肺癌治疗药物相互作用统计分别在Lexicomp和Micromedex两个数据库中对25种肺癌治疗药物相互作用进行检索，结果显示，Lexicomp共收录药物相互作用(drug-drug interaction，DDI)931对，Micromedex共收录DDI 349对，其中日本原研的奈达铂和中国原研的埃克替尼、阿帕替尼、安罗替尼未被这两个数据库收录相关数据。具体药物的各级相互作用数量见表1。

2.2不能与肺癌治疗药物联合使用的情况统计根据药物相互作用风险的严重程度，Lexicomp和Micromedex两个数据库分别将不能联用的药物级别提示X级(避免联用)和禁忌(Contraindicated)。在所调查的肺癌治疗药物中，Lexicomp提示共存在170对X级DDI，而Micromedex则收录了47对DDI，其中重合的DDI约占Lexicomp所提示DDI的8.2%。检索结果显示，全部化疗药物均不能与活疫苗、去铁酮、那他珠单抗、他克莫司联用；抗肿瘤植物药(除依托泊苷)以及小分子靶向药(除阿法替尼、艾乐替尼)均不可与夫西地酸、艾代拉利司联用；伊利替康、克唑替尼和色瑞替尼均不可与强效CYP3A4诱导剂/抑制剂联用，具体见表2。

2.3各类肺癌治疗药物DDI数量排序使用Lexicomp和Micromedex分别对各类肺癌治疗药物的DDI数量进行统计与排序，结果显示各类肺癌治疗药物的DDI差异较大。其中Lexicomp显示抗肿瘤植物药的DDI最多，平均每种药物的DDI数量为70对，DDI数量最少的是PD-1抗体类药物，平均每种药物DDI数量仅1.5对。每类药物DDI数量排序见图1。

3 讨论

3.1肺癌治疗药物DDI总体情况分析本文通过Lexicomp和Micromedex这两个数据库对肺癌治疗药物相关DDI进行整理、排序，通过系统分析的方法帮助临床识别肺癌治疗中潜在的药物相互作用，提高肺癌治疗的精准性与安全性，避免因药物相互作用影响肺癌治疗的疗效。

表1 肺癌治疗药物相互作用分级统计

表2 避免与肺癌治疗药物联用的DDI

图1 各类肺癌治疗药物平均DDI数量

从分析结果可以看出，肺癌治疗药物中的抗肿瘤植物药存在较多药物相互作用。以紫杉醇为例，该药物被广泛用于NSCLC的一线化疗，而其DDI数量高达106对，其中包括众多常见药物如胺碘酮、氯吡格雷、咪达唑仑、瑞格列奈等，涉及抗心律失常药、降压药、抗血小板药、降糖药、抗抑郁药等多个药品种类。而在临床实践中，医师在抗肿瘤治疗中更重视抗肿瘤治疗的方案制定与疗效监测，对抗肿瘤药物的DDI关注程度普遍不足。

3.2重视酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKIs)相关DDI TKIs为针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)、间变性淋巴瘤激酶(anaplasticlymphoma kinase，ALK)等多个基因突变靶点的小分子靶向药物，包括吉非替尼、奥希替尼、克唑替尼等多种药物。此类药物因其作用靶点、药动学特征、不良反应类型不同而具有多种类型的DDI，其中克唑替尼在Lexicomp和Micromedex两个数据库中都显示为DDI数量最多的肺癌治疗药物。

克唑替尼在体内经P-糖蛋白转运、肝药酶CYP3A4/5代谢，同时也是CYP3A4/5抑制剂。当克唑替尼与CYP3A强诱导剂或强抑制剂联合使用时，可能导致克唑替尼血药浓度出现较大变化。有研究显示，克唑替尼与CYP3A强诱导剂利福平联合使用时，可引起克唑替尼AUC和Cmax分别降低82%和69%[3-4]。

3.3重视肺癌合并其他疾病患者的药物选择近年来，恶性肿瘤与心血管疾病的发病率在全世界范围内均呈上升趋势，而且随着恶性肿瘤患者生存时间的不断延长，肿瘤治疗潜在的心血管毒性及其所致心血管事件逐渐成为肿瘤幸存者重要的健康隐患[5-7]。抗肿瘤药物除了其本身可能具有的心脏毒性外，还可与心脏病药物发生相互作用，造成药物不良反应。如胺碘酮为临床常用的抗心律失常药物，其本身具有致QT间期延长的作用。通过在Lexicomp和Micromedex数据库中检索可以发现，胺碘酮与紫杉醇、多西他赛、克唑替尼、厄洛替尼、奥希替尼、色瑞替尼等多种肺癌治疗药物均存在相互作用，进一步增加了QT间期延长的风险。在临床应用中需重点关注患者的心电图变化，出现QT间期明显延长时应及时调整药物，避免引起尖端扭转型室速等致死性药物不良反应。波生坦为肺动脉高压一线治疗药物，同时也是CYP2C9和CYP3A4的诱导剂，依托泊苷、伊利替康、紫杉醇、多西他赛、吉非替尼、克唑替尼、厄洛替尼、奥希替尼、色瑞替尼在体内均通过上述肝药酶代谢，与波生坦合用可引起抗肿瘤药物血药浓度下降，影响治疗效果[8]。

恶性肿瘤患者因存在肿瘤病灶浸润、免疫功能下降、长期反复住院、化放疗引起粒细胞减少等因素，较普通人群更易受病原微生物的侵袭而导致感染，从而需要使用各类抗感染药物[9]。Lexicomp和Micromedex提示多种抗感染药物可与肺癌治疗药物发生相互作用。如两性霉素B及阿米卡星等氨基苷类抗菌药都可引起肾脏毒性，与铂类、抗代谢类抗肿瘤药物存在C级/中等相互作用，应避免联合使用；而大环内酯类、三唑类抗菌药中的多个药物品种均为肝药酶抑制剂，可与经相同代谢酶的抗肿瘤药物发生相互作用，增加药物不良反应的发生率。

3.4重视抗肿瘤药物间相互作用抗肿瘤药物间相互作用主要包括两大类：药动学相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用主要出现在抗肿瘤药的体内代谢环节，如吉非替尼为CYP3A4的强效诱导剂，而色瑞替尼为CYP3A4的中效抑制剂，两者合用可引起吉非替尼血药浓度升高而色瑞替尼血药浓度降低，故Lexicomp将这一组DDI归为C级风险。药效学相互作用则更关注抗肿瘤药物间不良反应的叠加，如顺铂与紫杉醇、长春瑞滨等均具有较强的血液毒性，Micromedex将这两组DDI均归类为严重(Major)级别。出于疾病治疗的需要，顺铂与紫杉醇或长春瑞滨均为经典的肺癌化疗方案，此类DDI无法完全避免，在临床应用过程中应对采用此类方案的患者进行充分的用药前评估并加强药学监护，必要时调整用药剂量或更换治疗方案。

3.5不同数据库的比较 Lexicomp和Micromedex分别为美国Lexicomp公司和美国Truven Health Analytics公司开发的综述型事实数据库，其内容均由医药学领域专家针对全球发表的医药学期刊中的发表文献内容进行收集、筛选后编写，而药物相互作用查询是这两个数据库的重要功能。Micromedex数据库在药物相互作用项下还额外增加了药物-食物、药物-妊娠及药物-哺乳的相互影响。目前，这两个数据库属于国际主流的DDI查询数据库。

从本文对上述两个数据库中肺癌治疗药物相关药物作用的检索结果来看，Lexicomp囊括的DDI数量显著高于Micromedex(Lexicomp平均单个药物DDI数量为44.3对，Micromedex为33.2对)，但从具体DDI内容来看，两个数据库所覆盖的DDI重叠率并不高。如顺铂，在Lexicomp中显示存在38对DDI，在Micromedex为18对，但其中重合的DDI仅6对，分别占两个数据库DDI数量的15.8%和33.3%，这可能与不同数据库选择纳入的文献和标准存在差异有关，因此，两个数据库并不能相互取代。

此外，同一组药物在不同数据库中的相互作用分级也存在一定差异。如紫杉醇与氯吡格雷，在Lexicomp中的DDI分级属C级(中等)，在Micromedex数据库中显示为Major(严重)，这种分级的不同可能影响对应的临床干预措施，药学工作人员在面对此类情况时应充分考虑这些分级的依据和意义，根据患者实际情况采取最恰当的药学干预方式。