2012—2018年某肿瘤医院铂类药物不良反应分析*

李梦霞，郭芷汛，刘欢，田小燕，李艳，满智能，李刚

(1.四川省人民医院药学部，成都 610072；2.四川省肿瘤医院临床研究中心，成都 610041；3.四川省交通运输厅公路局医院药剂科，成都 611731；4.四川大学华西药学院，成都 610041)

铂类药物是化疗常用药，含铂的两药或三药方案是目前临床上治疗肺癌、鼻咽癌、食管癌等恶性肿瘤的一线方案[1]。药品不良反应(ADR)是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应[2]。目前文献所记载的铂类ADR主要包括：消化系统损害、血液系统损害、神经系统损害、肾毒性、肝毒性等。据统计[3]，血液毒性发生率最高的铂类为卡铂，62%～90%；铂类所致肝功异常多表现为一过性、可逆性的改变；肾毒性发生率较高的为顺铂，28%～36%；铂类神经毒性呈现剂量依赖性，不同铂类引起神经损伤的类型和发生率不同，其中奥沙利铂、顺铂的神经毒性最为常见；铂类药物引起的过敏反应属I型过敏反应，通常在化疗开始数个疗程后出现，发生率较低。

化疗药物ADR的高发率给患者带来极大心理负担，如何降低和规避ADR风险也是临床工作者亟待解决的难题。既往有关铂类ADR的报道多采用传统的描述性研究及临床个案分析等方法，研究结果单一。关联分析作为一门新兴的大数据挖掘技术，能够更快、更准确地识别潜在的ADR发生规律，现广泛应用于商业、网络安全等各个领域，并在中药注射剂ADR研究中取得了一定的成果，但在化疗药物上的应用笔者未见文献报道。既往相关研究数据来源多为文献案例收集，样本量较小，为深入了解铂类药物致ADR的特点、发生规律，本研究对某肿瘤专科医院近7年上报至国家ADR监测系统的铂类ADR报告进行回顾性统计分析，并建立Apriori算法关联模型，以期发掘潜在的ADR发生规律，合理制定防范措施，提升ADR监测水平，确保患者用药安全。

1 资料与方法

1.1资料来源 资料来源于该院2012年1月1日—2018年12月31日上报至国家药品不良反应监测系统的病例数据，收集到铂类ADR报告共415例，去除重要信息缺失及重复记录的病例，最终纳入研究的报告共404例。

1.2研究方法

1.2.1描述性研究 收集ADR报告中患者相关信息，采用描述性研究方法，首先依据《药品不良反应报告和监测工作手册》[4]中ADR关联性评价的五条原则，将结果分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6个等级，再按照患者基本情况、药物类别、原患疾病、ADR发生时间、累及器官或系统、ADR严重程度及转归情况进行统计分析。

1.2.2关联分析 关联规则[5]主要反映了事物之间的关联性，对反映同一事物的一条记录而言，若其具有特征属性A的同时，也具有特征属性B，则称特征属性A和B是关联的，即A→B。通过关联分析，可以提取出铂类ADR不同属性间有价值的相互关系。以IBM SPSS Modeler 18.0软件为数据挖掘平台，设置15为弱连接上限，35为强链接下限，以ADR类别为目标字段，ADR发生时间、药品名称为源字段，绘制三者关联情况网络图。并以患者年龄、原患疾病、药品名称、ADR发生时间为规则前项，ADR类别、严重程度及转归情况为规则后项建立Apriori算法关联模型，挖掘关联规则。

2 结果

2.1描述性研究结果

2.1.1关联性评价结果 铂类药物与患者发生的ADR之间的关联性评价结果判断为很可能的306例(75.74%)；可能95例(23.51%)；肯定3例(0.74%)。

2.1.2患者基本情况 404例发生ADR的患者中，男171例，女233例，男女比例为1：1.36。各年龄段中，发生ADR最多的为41～50岁，共141例，占34.90%。见表1。

表1 患者不同性别和年龄段的分布情况

2.1.3患者原患疾病分布情况 发生ADR的患者中，原患疾病为宫颈癌的患者最多，共97例，占24.01%，其次为肺癌(88例，占21.78%)、鼻咽癌(40例，占9.90%)、食管癌(24例，占5.94%)、直肠癌(24例，占5.94%)。

2.1.4不同铂类ADR报告在各年份的分布情况 统计结果显示，2014年是近7年上报铂类ADR最多的一年，共95例，占23.51%。顺铂是发生ADR最多的铂类药物，7年共162例，占40.10%；卡铂所致ADR共50例，是7年内ADR上报例数最少的药物。见表2。

2.1.5ADR发生时间分布情况 同一ADR报告可能在不同的时间点涉及多个器官或系统的损害，因此404例ADR报告中，共统计到ADR事件436例，其中226例发生在用药后2～10 d，占51.83%，其次，用药后1～24 h发生ADR的情况也较多。见表3。

表2 各药品ADR报告不同年份分布情况

表3 铂类ADR发生时间分布情况

2.1.6ADR累及器官或系统及主要临床表现 参照《WHO药品不良反应术语集》将ADR按累及器官或系统分类，铂类ADR主要累及的器官或系统包括血液系统(228例)、胃肠系统(118例)及全身性损害(49例)，与既往研究报道类似[6]。血液系统损害主要表现为骨髓抑制，胃肠系统损害主要表现为恶心、呕吐、腹泻等，全身性损害主要表现为发热、无力、过敏性休克等。见表4。

2.1.7ADR严重程度及临床转归情况 严重ADR是指因使用药品而引起的死亡或危及生命的、致癌、致畸、致出生缺陷、显著的或永久的人体伤残等损伤[7]。依据《药品不良反应报告和监测工作手册》[4]的判断标准，对ADR严重程度进行评估，确定本研究436例ADR中严重ADR共95例，经停药、减量或对症治疗后，18例痊愈，77例好转，其余341例ADR严重程度为一般，干预后均痊愈或好转，无死亡病例。

2.2关联分析结果

2.2.1关联情况网络图 关联结果中，强链接5条，中等链接10条，其中关联数最高的为“ADR发生时间为2～10 d→血液系统损害”，关联数188；其次为“顺铂→血液系统损害”，关联数89。见图1。

2.2.2Apriori算法关联模型 参考文献[8]，设置最低条件支持度为15%，最小规则置信度为85%，建立关联模型，筛选出符合条件的关联规则，汇总见表5。

3 讨论

3.1关联性评价结果讨论 依据关联性评价五条原则，结果为“肯定”或“很可能”者均可基本判定该药品为导致ADR的直接原因，结果为“可能”表明用药与ADR发生时间关系密切，同时有文献资料佐证，但引发ADR的药品不止一种或病情进展因素不能除外。本研究中评价为“很可能”及“肯定”的ADR报告超过总数的75%，且无否定的评价结果，数据可信度较高，能够保证铂类药物与ADR的相关性，满足后续分析研究的数据要求。

表4 ADR累及器官或系统及主要临床表现分布情况

图1 ADR类别与ADR发生时间及药品名称关联情况网络图

3.2关联情况结果讨论 网络图中，与顺铂关联较强的ADR是血液系统及胃肠道损害；洛铂作为ADR程度最轻的第三代铂类，在本次研究中，仅与血液系统损害有较强关联，与文献记载相似[9-10]。ADR发生时间为2～10 d与血液系统损害关联最强，与铂类药物的骨髓抑制发生特点吻合。1～24 h与消化系统损害关联较强可能与患者消化道反应的延迟性有关。变态反应及其他的应激反应导致的全身性损害多发生在刚接触药品时，因此0～10 min与全身性损害有一定关联。

3.3Apriori算法关联规则结果讨论 Apriori算法是一种挖掘关联规则的频繁项集算法，其核心思想是通过候选集生成和情节的向下封闭检测来挖掘频繁项集。支持度和置信度是衡量关联规则的两个指标，置信度表示发生A事件的患者中同时发生B事件的概率，是对关联规则准确度的衡量，支持度表示A、B事件同时发生的概率，是对关联规则重要性的衡量，两个值均高于设定阈值的规则称做强关联规则。该模型共筛选出强关联规则7条，且规则增益值均大于1，说明其发生的条件概率比原有概率提高，事件A的出现对事件B的出现有促进作用，即该规则有效。

置信度最高的规则为：“ADR发生时间=1～24 h”的情况下，有97.101%的案例“ADR严重程度=一般”，表明ADR发生时间与ADR严重程度的强相关性；支持度最高的规则为：“原患疾病=肺癌”与“ADR严重程度=一般”同时出现的案例占纳入研究总案例的20.642%，表明肺癌患者化疗时发生一般ADR的普遍性。据报道，奥沙利铂是第三代铂类广谱抗癌药，其疗效更好，毒性更低[11]，与表5中第二条规则结果一致。通过关联规则分析，可以得出：使用含洛铂的化疗方案时，应重点关注其血液毒性的强关联性；原患疾病为宫颈癌或年龄在41～50岁的患者在用药2～10 d后，应警惕血液系统ADR的发生风险。此类规则对于深入分析ADR特点，探索ADR发生规律，有针对性地制定预防监护措施具有重要意义，同时为后续ADR预测模型的建立提供参考。

3.4ADR发生原因及防范措施分析

3.4.1药物因素 随着新型铂类药物的研发与应用，铂类药物的胃肠道毒性逐渐降低，单独使用第三代铂类的患者中，奥沙利铂大约有10%出现严重的恶心和呕吐，洛铂仅有6.7%呕吐比较严重。骨髓抑制是化疗药物最常见的ADR，用药前应充分评估高龄、化疗史、粒细胞水平情况、感染等危险因素对治疗方案的影响。在用药10 min内，着重观察是否出现寒战、发热、过敏等全身性损害，一旦发生变态反应，应立即停药并进行合理干预。

铂元素在肾脏的蓄积导致肾脏受损[9]，本研究中仅有1例肾毒性报告，证实了水化干预对肾脏保护的有效性，临床上应强调用药规范，对于肾功能损伤的患者，可加用氨磷汀、谷胱甘肽等肾脏保护药以降低肾毒性。外周神经毒性是奥沙利铂最具特征性的ADR，研究表明其发生机制可能与体内钙离子水平变化相关[12]，因此在使用含亚叶酸钙的联合化疗方案时，应告知患者可能出现的ADR，并提醒患者注意避免接触低温物品、避免阳光直射等。

表5 Apriori算法关联规则结果

3.4.2患者因素 妊娠期合并恶性肿瘤，为产科罕见的合并症，文献记载其发生率为0.02%～ 0.10%[13]，本研究404例ADR报告中有2例患者处于妊娠期，占0.46%，比较前后比例可知该类患者ADR的发生率更高。妊娠期妇女的循环血流比正常人高出40%～45%，药物的吸收分布加快，血浆白蛋白浓度降低，高蛋白结合率药物(如顺铂)游离血药浓度增加，ADR风险上升。除此之外，患者的心理健康状态与恶心呕吐、疼痛等ADR的发生密切相关，有研究发现，化疗患者焦虑情绪的发生率为32.7%，抑郁情绪的发生率为53.0%[14]，因此，用药期间，医护人员应进行科学有效的心理干预，使患者正确认识ADR，提高用药依从性，降低ADR发生率，提升治疗效果。

3.4.3医护人员因素 本次上报的ADR事件中，尚存在个别超剂量、超适应证用药现象。例如统计结果中顺铂最大使用剂量达到210 mg，超出临床常规用量，增加了骨髓抑制、神经毒性等剂量依赖型ADR的发生风险。对于肺癌的治疗目前国内外指南均推荐使用顺铂或卡铂，奥沙利铂应用于肺癌缺乏多中心研究结果作为证据支撑，不推荐作为一线化疗药物[11]，对于缺乏循证依据的用药方案，应在现有方案无效，并充分评估患者收益风险后谨慎使用，避免严重毒副反应的发生。

3.5研究的不足 数据挖掘在ADR分析中具有一定创新性，但它的准确性受多种因素的影响，本研究样本量较少，所得的结论难免存在片面和不完整。其次，ADR报告系统的局限性及医护人员的不规范操作导致某些关键信息(药物过敏史、用法用量等)缺失，影响分析结果。除此之外，由于权限限制，本研究未统计到使用铂类药物的病例总数，无法计算ADR发生率，研究结果不够直观，有待改进。Apriori算法仅对ADR数据库中现有的患者信息、治疗记录与ADR之间的相关性进行了分析，所得结果尚需要后续的临床病例随访，来验证数据挖掘得出的假设。

目前我国ADR数据挖掘研究还处于初步探索阶段，足够的样本量、完善的基础信息是获取全面可信结果的前提条件，在今后的临床工作中，医疗机构应提高药物监测水平，重视ADR相关资料(过敏史、用法用量、溶媒、联合用药等)的收集、报告及评估工作，对于新发ADR要及时上报，以对后续医疗行为起到警示作用[15]。面对海量的医疗信息，数据挖掘作为一门新兴的前沿技术，可以高效搜索挖掘内部潜在规律，并以直观的形式表现出来，有助于研究者发掘新的ADR信号，建立药品安全预警模型，保障患者用药安全。