脑机接口在意识障碍中应用的研究进展

吕 威 虞容豪 谢秋幼

现代急危重症救治技术的发展，使得更多重型脑损伤患者的生命得以挽救。但在度过早期昏迷阶段(2～4周)后，仍有许多患者的意识在相当长时间内未恢复，从而导致处于慢性意识障碍(disorder of consciousness，DOCs)的患者数量不断增加。据报道我国每年新增 DOCs患者超过10万例，年累计开支达300亿～500亿元人民币，而且DOCs患者的疗效不确切，预后难以判定，临床处理十分困难[1]。脑机接口(brain-computer interface，BCI)作为一种新媒介，已经越来越广泛地被应用于康复医学领域，它能够帮助重型颅脑损伤患者克服运动、语言功能障碍，实现与外部环境的交流。本文回顾了BCI在意识障碍中应用的研究现状，希望能挖掘BCI在DOCs领域中的应用潜力进而为临床医生解决临床决策问题。

一、脑机接口概述

脑机接口是一项不依赖于大脑常规信息输出通路就可实现与外界环境交流的技术，通过该技术可在大脑与电子设备之间建立一种直接的联系，将大脑活动直接转化为计算机命令，使人不依赖正常的骨骼肌肉系统就可直接控制外部设备[2]。BCI作为信号转换系统，主要通过采集大脑信号，对信号进行特征提取，得到机体某一功能活动最具代表性的特征向量，然后通过特征转换算法将提取后的信号转换为控制外界设备的命令[3]。

BCI所采用的信号源可以是功能性磁共振成像(functional magnetie resonance imaging，fMRI)、功能性近红外光谱(functional near-infrared spectroscopy，fNIRS)、脑电图(electroencephalography，EEG)等，但fMRI及fNIRS成本过高，实时性、便携性、稳定性差等特点限制了其在临床上的推广应用[2]。目前应用最广泛的仍是基于EEG的BCI系统，EEG相对来讲便宜、设备简单、采集方便、对室内环境要求低，不足之处是信号质量差。一般来说，基于EEG技术的BCI是通过利用脑电中的不同成分来实现的，例如事件相关电位P300、大脑皮质运动感觉μ/β节律、稳态视觉诱发电位、慢皮质电位等不同的脑电信号。BCI获取信号的方式分成侵入性和非侵入性两类，侵入性BCI需要外科医生通过外科手术将芯片置入大脑，存在侵入性损伤及机体异物排斥反应，不易让人接受，而非侵入性BCI仅需采集大脑皮质的表面信号，无创、安全、便捷让更多人所接受[4]。

信号处理是BCI的核心，将输入信号转化为控制信号，患者接受控制信号后得到反馈，检测者根据反馈实时调节脑信号。信号处理包括特征处理和特征转换算法，特征转换算法是通过线性或非线性转换函数来实现的，不同的BCI采用不同的特征转换算法。显示屏是BCI常用的输出设备，例如在屏幕呈现的信息中让受试者选择某张图片或数字或控制鼠标的移动等[5]。

根据既往BCI研究，BCI在临床康复中主要包括两个功能[4]:(1)辅助性BCI：旨在恢复丧失的功能，例如闭锁综合征的沟通功能和四肢瘫痪的运动功能，应用于患者的日常生活中，提高生活质量。(2)康复性BCI：BCI训练过程中实时反馈信息给患者，激活其大脑神经可塑性，提高康复疗效。

二、脑机接口在意识障碍中的应用

慢性意识障碍包括植物状态(vegetative state，VS)或无反应觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome，UWS)、微意识状态(minimally conscious state，MCS)、脱离微意识状态(emergency minimally conscious state，EMCS)等[6]。对于意识水平的评估，国际通用的“金标准”是行为学量表评分，尤其是修订版昏迷恢复量表。但事实上，意识障碍患者经常伴随运动功能障碍，因此亟需不依赖运动通道(外周神经或肌肉组织)的临床辅助工具，协助临床医生检测意识征象。BCI则直接记录大脑活动而不需要任何行为反映，将更有利于BCI在临床上的应用。BCI技术可应用于慢性意识障碍患者(尤其VS/UWS、MCS)的诊断、预后评估、交流及康复治疗。

1.脑机接口在意识障碍诊断与评定中的应用:慢性意识障碍的诊断与评定主要利用基于行为学观察的修订版昏迷恢复量表(coma recovery scale-revised，CRS-R)，通过更细微的临床行为变化如疼痛定位、视觉追踪等确定患者脱离VS进入MCS[7]。然而由于受到评定者主观因素和临床诸多干扰因素影响，如患者并发症出现、注意维持困难、认知损害、镇静药物使用等，以致临床医生做出诊断时仍有较高的误诊率，有文献报道高达40%，很多MCS患者被误诊为VS/UWS，低估了DOCs患者的意识水平[6]。在意识障碍背景下，BCI首要目标是筛选出大脑信号中与遵嘱反应相关的特定成分，作为意识存在的证据。遵嘱反应的出现预示着从VS/UWS苏醒或者是恢复为MCS，功能性交流的出现则意味着脱离MCS[7]。同样遵嘱反应和功能性交流也可用来区分VS/UWS和闭锁综合征(locked-in syndrome，LIS)患者。赵磊[8]通过分析15 例 DOCs 患者在唤名刺激下BCI 采集的脑电信号复杂度，发现12 例患者的脑电复杂度在刺激前后出现了较为明显的变化。Pan等[9]提出一种基于听觉P300 及VEP的视听觉混合型BCI，通过对12例受试者(4例健康者,7 例DOCs 患者,1 例LIS 患者)同时展示自己的照片与陌生人的照片,并要求受试者按照指令选择相应的照片，结果发现4例健康者、1例VS患者、1例MCS患者及1例LIS患者能够检测到命令追踪，认为BCI系统可作为一种支持性的床边工具检测DOCs患者的意识。Xiao等[10]通过对15例DOCs患者进行视觉定位的BCI评估，发现BCI可克服CRS-R量表的不足，作为CRS-R的辅助性行为评估工具用于意识水平的检测，更好地区分VS与MCS。Owen等[11]通过运动想象的范式率先研究BCI系统检测遵嘱反应的可能性，研究结果表明1例VS/UWS患者在fMRI试验中能够遵嘱做出运动想象(打网球、在房间行走)。Cruse等[12]利用基于EEG的BCI采集16例VS/UWS患者的脑电信号，发现3例VS患者可以重复且可靠地遵循指令(如想象握住右手和想象运动其手指或脚趾)。综合以上研究，BCI 可以作为意识评估方法的一种补充，可弥补目前临床上仅限于行为量表评估意识的不足。

2.脑机接口在意识障碍预后判断中的应用：预后判断是临床医生面对患者家属最需回答的问题。既往研究表明患者年龄、阵发性交感神经兴奋出现、植物状态持续时间、体感诱发电位N20存在与否、CRS-R评分等与预后密切相关[13]。随着新的神经电生理检测手段的出现，BCI对于意识的判断有较高的价值，是否可以作为更加理想的预后指标，值得探讨。林清[14]通过检测23例DOCs患者的BCI在线准确率，并将其与预后GOS评分进行多因素回归分析，研究发现BCI对DOCs患者预后结局预测准确率为84%，表明BCI的在线准确率能够较好地评估患者的预后。何艳斌等[15]通过行为量表联合电生理检查对49例DOCs患者进行预后评估，研究发现BCI在线准确率与患者预后相关性最强，而且EEG、体感诱发电位、CRS-R评分、BCI在线准确率4种方法联合检测的准确率更高。有研究表明事件相关电位P300存在可作为预测指标之一，Schnakers等[16]提出采用听觉P300的方法检测遵嘱反应，所采用的范式是让22例DOCs(8例VS/UWS，14例MCS)患者在一系列随机出现的名字序列中计数目标名字出现的次数，结果发现5例MCS患者在主动计数自己名字出现次数时，显示出了比被动地听名字时更为显著的P300响应，而8例VS患者没有对主动性任务产生任何反应，从而认为P300响应越显著，预后相对较好。但目前将BCI应用于DOC预后判断仍处于起步阶段，未来仍需要多中心、大样本、随机对照研究进一步探讨BCI的预后评估价值。

3.脑机接口在意识障碍患者交流中的应用：基于EEG技术的BCI在正常受试者、肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)患者中已经初步验证了交流的有效性[17]。一项在6例ALS患者中的研究显示，基于P300的BCI可为5例患者建立有效交流，其中4例患者后来还利用该系统拼写单词，证明了其功能上的可交流性[18]。在DOCs患者中，Li等[19]对6例VS患者、3例MCS患者、2例EMCS患者进行基于P300和VEP的混合BCI测试，发现5例DOCs患者能够进行数字处理、计算和命令跟踪，表明借助BCI技术可在DOCs患者身上进行认知交流检测。Wang等[20]对 7 例DOCs患者进行视听觉联合刺激,让患者按照指令选择相应的数字,通过分析脑电发现其中 5 例患者可以按照指令选择相应的数字。Byrne等[21]报道了1例VS患者在BCI系统协助下，能够正确回答出关于其家人名字的5个简单问题。然而Lule等[22]对18例DOCs患者进行基于听觉P300的BCI测试，结果发现1例LIS患者取得60%准确率，另1例LIS患者仅取得20%的准确率，提示该实验范式不能用于BCI交流功能。在DOCs患者中应用BCI进行沟通交流仅仅是初步尝试，距真正能够应用于临床仍有较远距离。但这种辅助性的交流技术研发，对于慢性DOCs患者未来生存质量的改善有很大的意义。

4.脑机接口在意识障碍患者康复治疗中的应用：VS/UWS本质上是大脑各功能区的联系丧失，残存的脑功能区之间缺乏有效的连接或整合来支撑有效的意识，基于此理论相信意识的恢复一定程度上依赖中枢神经系统重塑。中枢神经能通过奖励、惩罚等信息反馈得到加强，BCI利用患者中枢神经信息输出控制外周成分，将中枢神经系统与外周神经系统形成“闭合环路”，从而促进大脑功能重塑。有研究表明依托BCI反馈信息对大脑进行干预，可激活大脑神经可塑性，促进皮质重塑，改善神经功能。刘小燮等[23]对1例脑卒中患者进行基于运动想象的BCI-FES 训练，结果该患者大脑可塑性表现为病灶同侧大脑代偿功能逐渐恢复，对侧大脑泛化激活减少。陈树耿等[24]对6例脑卒中患者进行基于运动想象的闭环式BCI康复训练，研究发现训练可促进大脑相应脑区的激活。Caria等[25]利用基于运动想象的fMRI-BCI同样证实了BCI一定程度上具有促进神经皮质重塑的作用。然而以上研究主要应用于脑卒中后运动障碍的患者，对于目标人群的选择有局限性，需要患者维持足够注意力及认知功能才能配合完成运动想象的任务。对于DOCs患者这类特殊人群，尚未研发出适合他们范式的BCI康复系统，由于大脑损伤后康复机制复杂，通过多模态BCI的训练后能否促进神经重塑更快恢复患者的意识，亟待进一步临床验证。

三、脑机接口在意识障碍患者中的应用挑战

虽然目前较多研究表明BCI已经成功应用于DOCs患者，但目前的BCI中较高的假阴性率不容忽视。慢性意识障碍患者经常出现觉醒波动、疲劳和注意维持困难等，特别是MCS患者，因此应用BCI系统进行评估时，实验范式的复杂性(刺激、指令)、持续时间以及检测结果的重复性是需要考虑的重要因素。对于交流功能而言，BCI评估应该采用更简单易懂的问题，严重脑损伤的患者要给出“是”或“否”问题的正确答案十分艰难。另外脑损伤常常造成患者感官功能障碍，如皮质性耳聋、失明、眼动障碍等，大部分DOCs患者无法长时间集中注意力，将会对BCI分类结果产生负面影响，因此在研发BCI系统时需要考虑更多的范式去适应各种感官缺陷和减少假阴性结果的数量。设计合理的实验范式尤为重要，而成功的实验范式完全依赖于患者想要完成任务的意愿，在失去动机或无动性缄默症的情况下，意愿也相应降低，所以必须谨慎考虑到以上因素，然而目前技术上暂时无法区分DOCs患者是缺乏动机完成任务还是根本无意识。此外，面对BCI的结果，即使是阴性的结果也应该谨慎解析，隐性意识的患者未被检测到的可能性在不同实验范式中存在显著差异，阴性结果并不代表患者真正没有意识，同时阳性检测结果也不应被视为意识存在的明确证据，而应该被当作讨论临床发现的机会[5]。目前BCI应用于DOCs的研究是一个很有前景的方向，但问题还很多，未来仍需要更深入的研究解决当前的问题。

四、展 望

既往多个临床研究发现BCI技术可用于DOCs患者的意识检测和评定，并且为他们建立特殊的信息交流渠道，从而实现大脑与外界环境的信息交互。BCI作为一种新兴媒介，将为康复医学带来新的进步，尤其在意识障碍领域，BCI的应用将突破传统行为学量表检测手段的困境，使检测结果更精准，降低误诊率。BCI的交互作用还可以对患者受损的中枢神经形成反馈，促进大脑的重塑和代偿，提高康复效果，相信未来将为DOCs患者促醒及康复治疗提供新手段。当今时代随着VR技术的兴起，VR技术的应用或许让患者在更逼真的环境中产生更稳定准确的EEG信号，从而提高BCI的性能，这也许是未来发展的方向。但目前这些研究均存在样本量不足以及假阴性率高的问题，未来仍需要开展多中心、大样本、随机、对照研究来进一步探讨BCI的临床应用价值，克服限制BCI在DOCs中应用的挑战，从而为DOCs诊断与治疗提供更为可靠的工具。随着医学与工科的不断发展和融合，人工智能的崛起，在多学科人才(工程师、临床医生、康复治疗师)协同工作下，相信未来BCI技术将向更高科学层次和更深技术内容的境界发展，并为更多DOCs患者带来新的希望。