新型冠状病毒肺炎疫情下开展健康受试者Ⅰ期临床试验的思考*

张冬林，杨婧雯，陈倩，雷永芳

(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部Ⅰ期临床试验研究室，武汉 430030)

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)疫情在全球范围内大流行，对人民的健康构成了重大威胁，也给各行各业带来极大影响，药物临床研究亦不例外。特别是以健康人为研究对象的Ⅰ期临床试验项目几乎中断，但药物临床试验不能一直处于停滞状态，尤其是COVID-19相关研究，如疫苗、创新药物等急需开展临床试验。各地如何有序、安全启动和开展Ⅰ期临床试验是研究人员不得不思考的问题。为持续做好疫情防控，保障受试者及临床试验相关人员的健康安全，避免交叉感染和疫情传播风险，保持对执行药物临床试验质量管理规范(good clinical practice，GCP)的合规性，并将试验的风险降至最低，结合我国及国际药品监督部门，如美国食品药品管理局(FDA)、世界卫生组织(WHO)、英国药监机构(MHRA)对疫情期间的临床试验要求[1-2]，以及COVID-19流行病学和病原学特点，笔者对当前开展健康受试者临床试验面临的问题和受试者参加试验风险的知情告知、风险控制计划、临床试验方案制订等关键环节作了初步的分析，以供同行参考。

1 COVID-19疫情下开展临床试验面临的问题

1.1受试者来源 疫情期间，很多临床试验机构所在医院是感染患者定点收治医院，随着疫情得到有效控制，这些医院也进行全面消杀以恢复正常诊疗工作，但相对而言医院各种病原体较多，受试者可能存在恐惧心理，不敢去医院。另外，疫情较严重的地区和(或)尚有新增疫情相关病例的地区，社区和交通管制等因素导致受试者参与招募的过程比较困难。

1.2潜伏感染风险 Ⅰ期临床试验不同于其他各期临床试验，在受试者筛选、给药、采血、留观等流程中存在人群聚集，有些机构在受试者集中筛选时一天筛选一百多人，大量人员聚集不利于疫情的防控，故排除病毒潜在感染者至关重要。新型冠状病毒(SARS-CoV-2)人群普遍易感，潜伏期1～14 d，主要传播途径包括飞沫传播和密切接触传播，最典型的症状是发热，无症状感染者也可能成为传染源[3]。有研究在《新英格兰医学期刊》(NEJM)上报道指出，有感染者从未出现症状，但所释放的病毒量与出现症状的人相当[4]。这些人员并不知晓自己是感染者，也来参与临床试验，一旦被纳入临床试验研究，那么在试验过程中就可能感染其他受试者和工作人员，可能导致重大公共卫生事件。

临床试验工作人员，特别是参与临床试验研究监查员(clinical research associate，CRA)和临床试验研究协调员(clinical research coordinator，CRC)由于工作的需要全国流动性较大，暴露的机会也相对较多，可能成为潜在的传染源。另外，试验过程中的各种检查、纸质研究病历、记录表格等增加接触风险，也可能成为潜在的传染源。

1.3COVID-19诊断标准的不确定性 现有受试者筛选的入排标准是否应增加COVID-19相关的检查？这些检查结果是否可靠是值得严重关注的问题。目前实时荧光定量PCR核酸检测阳性被认为COVID-19的确诊标准，但是因为样本采集、试剂盒的质量、核酸提取过程等方面原因导致阳性检出率仅有30%～50%[5]，感染初期患者可能无症状，发病早期外周血白细胞总数正常或减少，特异性IgM抗体多在发病3～5 d后出现阳性，轻症感染者CT检查未见肺炎表现[3]，以上这些检查没有任何一项可以完全用于COVID-19的确诊，是否有必要所有检查都做？受试者和工作人员是否都应做相关的检查？这不仅仅是增加成本的问题，还涉及医疗资源合理分配的问题。

1.4受试者入院和清洗期管理 受试者入院进行试验过程中，其管理也与非疫情期的管理不同。正常情况下，Ⅰ期临床试验一个项目有几十名受试者参与试验，为了便于管理，一般4～6名受试者住同一房间，给药和密集采血等操作是受试者和工作人员密切接触的环节，一旦有无症状感染者，其他人员受影响的风险很大。在试验清洗期，受试者离开医院后，不在临床试验机构管控范围内，也存在感染的不确定性。

1.5生物样本管理 Ⅰ期临床试验过程中采集的生物样本，特别是筛选期采集的受试者的血液、尿液等标本，标本本身可能存在或在转移过程中混入SARS-CoV-2，不仅影响生物样本检测结果的可靠性，而且使生物样本处理人员的健康面临风险。生物样本采集、处理、转移、检测和销毁等过程如何保证安全都是值得考虑的问题。

2 COVID-19疫情下开展临床试验的防范措施

2.1加强Ⅰ期观察室消毒隔离管理

2.1.1观察室内尽可能采取单人单间 普通观察室原则上每个房间床位不宜超过3张，每张床位间距在1 m以上。由于SARS-CoV-2具有较强的传染性，有条件的机构可采取设立单人单间，医用、护理设备尤其是体温计做到一人一用。此外，Ⅰ期观察室应配有隔离衣或防护服，以便在出现疑似和确诊病例时及时采取防护。

2.1.2完善消毒隔离制度 ①进入Ⅰ期观察室人员应配戴医用外科口罩，落实手卫生“五个时刻”，人人掌握七步洗手法，时间、步骤需到位。②研究人员在接触受试者血液、体液、分泌物、排泄物、呕吐物及污染物品时，应戴清洁手套；接触受试者或操作完成后、手套破损时、接触污染物品后应及时脱去手套。③观察室定时通风换气，物体表面、地面每天用75%乙醇或含有效氯250～500 mg·L-1的含氯消毒液擦拭，消毒前评估腐蚀性[6]。④严格执行一次性医疗器材一次性使用，不得重复使用。

2.1.3全面实施标准预防 标准预防是预防群体感染的基石，其核心就是医务人员在日常诊疗活动中，将任何一个受试者都视为具有潜在感染危险的对象进行管理。Ⅰ期临床试验涉及血液、体液、分泌物、排泄物等标本的收集，均具有潜在的感染性，必须采取隔离和防护措施。临床试验全过程，试验参与人员均执行标准预防，根据预期可能的暴露选用手套、口罩、防护服、护目镜等安全措施。

2.2重视研究室人员管理 Ⅰ期临床是一个多方协作的科室，所有工作人员返岗须持SARS-CoV-2核酸检测阴性体检证明。在开展临床研究前，对研究方、申办方及合同研究组织(contract research organization，CRO)等所有人员进行传染病防控和医院感染知识培训，应学会评估执业环境中的风险，并能根据疾病的传播途径和操作的感染暴露风险采取相应隔离措施。研究期间，临床试验参与人员相对固定，减少不必要的人员流动。出、入研究室测量体温常态化，一旦出现发热情况，禁止进入Ⅰ期观察室。某些监督，例如监查和质量保证活动，可引入线上监督机制，例如电话、视频电话等。

2.3保障受试者安全

2.3.1受试者招募 为解决疫情期间受试者招募困难问题，研究机构可通过多种渠道，如媒体、招募公司等进行招募，优先考虑距离较短方便到访的人员。在发布招募广告时充分告知疫情期间临床试验做出的任何调整，如风险暴露的个人防护建议，知情同意程序的改变，集体知情时人数的限制，疫情相关体检项目的调整。并告知受试者试验期间避免过度聚集，入住、就餐、观察、休息以及日常活动可能采取的分区分时措施。

2.3.2受试者筛选 采取分时段预约的方式筛选，受试者进入医院要佩戴口罩，并与其他人保持1 m以上的间隔。在Ⅰ期临床试验中心入口设置体温筛查点，可进行初步的体温筛查，对体温>37.3 ℃的人员谢绝进入Ⅰ期观察室。签署知情同意书后，除遵循方案进行相关体检项目外，还须进行SARS-CoV-2核酸筛查。

2.3.3住院期间受试者管理 合理安排试验流程，每位受试者给药时间尽可能间隔1～2 min，并保持每个受试者相距1 m以上。试验全过程加强体温监测，每天体温测量不少于3次。

2.3.4清洗期受试者的管理 为了减少外出暴露机会，试验清洗期应安排受试者在研究中心入住，清洗期较长或者受试者个人外出不可避免时，应对受试者做好院外活动宣教，帮助受试者学会个人保护，避免不必要的暴露，再次入院时做必要的检查。

2.4合理调整临床试验方案 设计由于SARS-CoV-2不仅仅攻击肺部，还侵犯人体多个系统，其中以肺部损害为主。FDA指出[1]，在重大传染性疫情下，方案设计需要解决对试验参与者安全、知情同意程序，研究随访，数据收集，研究监控，不良事件报告等的影响。对于旨在最大程度地减少或消除危害或保护研究参与者的生命和健康而对方案或研究计划进行的变更，必须明确将修改对试验完整性的影响降低到最小。根据此次SARS-CoV-2感染潜伏期及传播特点、诊断依据及临床表现特征，建议对临床试验方案作如下调整：①筛选期增加14 d内无发热；试验期增加日体温监测次数；②体检项目增加肺部CT及核酸检测；③将血常规检验中淋巴细胞低于正常值范围纳入排除标准；④补充受试者发生感染SARS-CoV-2的应急处理措施及不良事件报告流程；⑤在安全性随访时，如果受试者无法来到试验点，可考虑其他安全的替代方式，例如电话问询、虚拟随访、更改评估地点，使用当地实验室或成像中心等。在终点数据没有被收集时，需要记录无法获得安全性评估的原因。

2.5COVID-19疑似受试者的处理流程 各地区临床试验机构应根据疫情发展的不同阶段制定符合当地传染病防治法的分级预防措施，并结合Ⅰ期临床工作特点制定疑似或确诊患者相关处理流程。

2.5.1筛选期 额温枪测量体温>37.3 ℃，用水银体温计复测腋温，如果体温仍大于37.3 ℃则引导至发热门诊就诊。

2.5.2用药及观察期 试验期间出现体温大于37.3 ℃或乏力、咳嗽、肌肉酸痛、腹泻等与COVID-19相关症状时一律转移至隔离间，并消毒所有接触过的用物，按传染病流程就诊隔离。

2.6信息化平台的建设 推进临床试验数字化、远程化、智能化将是必然的趋势，在保障信息安全的前提下，择优选择第三方临床试验全程管理信息系统，对接院内的医院信息管理系统(hospital information system，HIS)、实验室信息管理系统(laboratory information management system，LIS)等系统，使移动终端随时随地录入、查阅试验数据，并将数据可以直接或者转换后导入电子数据捕获系统(electronic data capture system，EDC)，减少纸质文件的使用，避免传统数据抄录带来的误差，也避免了纸质文件可能带来的污染。数据在信息平台脱敏共享后，研究者和申办方相关工作人员等都可以随时随地方便的查阅数据，减少不必要的中心访视频次。

2.7生物样本的管理 所有可能接触生物样本的工作人员都应接受岗位感染防控知识培训，并学习《中华人民共和国生物安全法》《新型冠状病毒感染的肺炎防控中常见医用防护用品使用范围指引(试行)》等生物样本相关法律法规和指导原则，规范生物样本相关操作过程，做好个人防护。经过体温检测、体格检查等初筛合格的受试者不能完全排除感染SARS-CoV-2的可能。在公共卫生事件一级响应状态下，为了提高各方试验参与人员安全，在样本采集过程和前处理过程按照《2019新型冠状病毒肺炎实验室检测的生物安全防护指南(试行第一版)》中“一般患者，发热状态”进行管理。工作人员一律遵循二级生物安全防护标准，并尽量注意避免气溶胶和喷溅等意外产生；生物样本转运人员需采取一级生物安全防护，并在转运箱、转运盒上张贴醒目的生物安全标识，定期对转运工具进行消毒；疫情期间的样本保存应专库专柜单独储存，并建立完善的样本流转追踪系统，从采集到销毁的流转全过程均需严格记录与管理，每个生物样本都能查到相应的信息及路径；因样本风险不确定(并非确诊患者生物样本)，与检测方沟通，如果操作过程不会产生气溶胶等风险，可以采取二级生物安全防护，做好应急预案，有措施应对各种可能的暴露情况[7-9]。当公共卫生事件响应级别下调后，生物样本的安全防护级别也可以作响应的调整。

3 重大传染病疫情下临床试验感染风险控制的思考

为确保试验受试者的安全，保持GCP的合规性并最大限度地降低重大传染病大流行期间感染风险，应制定相应的风险控制计划。

3.1研究项目的选择 在重大传染病疫情下开展临床试验，优先考虑疫情诊断、治疗和预防药品，如COVID-19诊断试剂及疫苗，或抗病毒药物的研究，其他类型药物生物等效性研究暂缓。

3.2Ⅰ期观察室环境 风险控制原则上Ⅰ期试验观察室应远离发热门诊及发热病房，受试者筛选及体检应与患者分开，所有操作严格执行消毒隔离制度。

3.3受试者风险控制 把确保受试者的安全放在首位，对于临床试验方案已经确定的项目，可以根据疫情做适当调整。在受试者筛选时应加大对发热或呼吸道症状患者的排除。

3.4试验相关人员风险控制 通过减少不必要的流动和聚集，降低暴露风险。临床试验非操作性环节，如研究方案的讨论、伦理申报、经费核算等优先通过邮件和电话沟通，尽量不接受现场咨询。

4 结束语

当前COVID-19全球暴发流行，药物研发的重要性再一次凸显，然而重大传染病疫情下如何开展以健康人为主的临床试验具有一定的挑战性，受试者的保护是伦理最为关心的问题，伦理学的基本原则是尊重自主、有利、不伤害和公正[10-11]。Ⅰ期临床的健康受试者本身从临床试验中并无获益，如果因为疫情增加受试者暴露风险，有悖伦理的基本原则。因此，有必要评估重大传染性疫情后期开展Ⅰ期临床试验的风险与获益，应根据疫情传播、诊断等特点对常规Ⅰ期临床试验过程进行相应的调整，对受试者的保护起到积极作用，并最大限度地降低疫情带来的风险。既保护受试者的权益，又促进临床试验科学、有序地进行，进而推动我国医药学事业的发展。