替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌颅内感染的可行性分析

宁俊凯，吴朝晖，庞素秋

(1.中国人民解放军联勤保障部队第910医院临床药学科，泉州 362000；2.福建医科大学附属第一医院药学部，福州 350005)

神经外科各种操作易引起医院获得性的中枢神经系统感染，一旦发生则会进一步加重患者的病情，并严重影响患者的预后及转归。中枢神经系统感染要求抗菌药物既能穿透血脑屏障以达到足够高的脑脊液药物浓度，还要对病原体具有杀菌活性。随着医院多重耐药菌不动杆菌所致颅内感染的出现，抗感染治疗的有效方案更显不足。美国感染病学会2017年发布《临床实践指南：医疗相关性脑室炎和脑膜炎》指出[1]：对于耐碳青霉烯类不动杆菌感染，推荐可联合静脉滴注和脑室内注射多黏菌素B治疗。替加环素药品说明书无颅内感染治疗的适应证，但仍有较多关于替加环素用于颅内感染而成功治愈的病例报道[2]。本文结合1例应用替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌所致的颅内感染的病例，分析其应用的可行性，以期为临床提供有效的参考。

1 病例资料

1.1病史摘要 患者，男，55岁，身高179 cm，体质量70 kg。既往高血压病史5年，未规律用降压药治疗。因“突发头痛和意识迷糊1 d”2018年9月25日入院，CT扫描示：小脑血肿，在急诊下行“脑室外引流术”，头痛稍缓解，意识仍模糊，但较前好转。2018年10月13日患者出现高热不适，最高40.5 ℃、Glasgow Coma Scale(GCS)评分为4分，颅脑磁共振示：双侧脑室旁脑积水及间质水肿，建议行双侧枕角增强，考虑颅内感染。转入重症医学科，体检：体温为39.8 ℃，脉搏为125次·min-1，呼吸35次·min-1，血压130/89 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。送检血培养，辅助检查结果见表1。

表1 患者住院期间脑脊液常规、血常规等检验指标变化情况

1.2治疗过程 2018年10月13日内窥镜下行脑室切开术，清除大量的脓液并送细菌学和脑脊液常规检查，予静脉滴注美罗培南2 g，q8h；万古霉素1 g，q12h经验性抗感染治疗后，患者仍反复高热，意识模糊。2018年10月16日血培养和脑脊液脓液细菌培养结果均为：广泛耐药鲍曼不动杆菌，仅对替加环素敏感(MIC=1 μg·mL-1)，美罗培南耐药(MIC≥32 μg·mL-1)、头孢哌酮/舒巴坦耐药(MIC=16 μg·mL-1)。结合患者情况，且医院只有替加环素，临床药师会诊建议选用静脉滴注替加环素100 mg，q12h联合头孢哌酮舒巴坦3 g，q6h，并予以连续脑室灌洗替加环素(灌洗液：替加环素10 mg+0.9%氯化钠注射液500 mL，q12h，从患者右枕角灌入，从左枕角流出)抗感染治疗方案，定期监测脑脊液常规、脑脊液细菌学检查、血常规等。2018年10月20日患者脑脊液常规、体温、血常规等相关炎症指标逐渐下降，送检的脑脊液细菌培养结果同前。2018年10月25日患者脑室炎症状消失，脑脊液常规明显改善，考虑脑脊液中的不动杆菌细菌量稳定下降，血常规、降钙素原(PCT)和C反应蛋白(CRP)也较前明显下降。2018年10月30日将静脉滴注替加环素调整为50 mg，q12h，并将连续脑室灌洗给药方式调整为脑室内注射替加环素2 mg，q12h。2018年11月2日移除脑室引流管，并监测脑脊液细菌培养结果阴性，脑脊液常规基本正常，血常规、PCT和CRP基本恢复正常。于2018年11月16日转入康复治疗而停用抗菌药物。患者应用替加环素治疗过程中耐受良好，未出现不良反应。患者住院期间抗菌药物应用的疗程和给药方案见表2。

表2 患者住院期间抗菌药物应用疗程及给药方案

2 替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌颅内感染的可行性分析

结合患者情况，药师通过查阅相关文献及指南，从替加环素的抗菌谱、在脑脊液中药动学和药效学参数、用药后的安全性三个方面进行分析，以验证替加环素用于多重耐药不动杆菌所致颅内感染的可行性。

2.1替加环素的抗菌谱 替加环素为一种新型四环素类抗菌药物，克服了获得性核糖保护tet(M)和主动外排tet(A.E)这两个临床上易产生耐药性的主要机制，从而导致细菌对替加环素产生显著耐药性的可能性很小[3]。替加环素对包括耐碳青霉烯不动杆菌和肺炎克雷伯菌等多重耐药菌均有显示出强的抑菌作用。根据《2018年上半年CHINET细菌耐药监测报告》，美罗培南等碳青霉烯类对不动杆菌的耐药率高达75.6%，头孢哌酮舒巴坦耐药率也达到50%，只有多黏菌素和替加环素的耐药率较低，分别为0.3%，5.3%。《广泛革兰阴性菌感染的试验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识(2017年版)》指出[4]，替加环素和头孢哌酮/舒巴坦可联合用于广泛耐药革兰阴性菌所致感染的治疗。

2.2替加环素在脑脊液中的药动学和药效学参数 替加环素的药动学参数显示其表观分布容积大，导致其在血中的药物浓度较低，且其通过血脑屏障的能力较差[3]。RAY等[5]在研究中采用的替加环素给药剂量为美国食品药品管理局(FDA)推荐的50 mg，q12h，测得替加环素在正常人脑脊液中浓度是很低的(0.035～0.048 mg·L-1)。但由于在炎症状态下主要负责将上皮细胞分开从而产生细微间隙来促进物质通过的miR-155分子水平升高、血脑屏障的通过性增加[6]，可使替加环素透过血脑屏障的能力增加。LENGERKE等[7]报道患者在炎症状态下与非炎症状态下分别给予替加环素后，在炎症状态下是能够测得较高的血清药物浓度和脑脊液浓度。在1例脑脊液分流装置相关性颅内感染患者应用替加环素后，测定t0时血清和脑脊液中稳态浓度分别为49和5.2 ng·mL-1，而用药后1 h测得浓度分别为203和13.4 ng·mL-1[8]，这个研究结果与LENGERKE的结论是一致的。另外，针对本例患者应用的替加环素在脑脊液中浓度较低的问题，脑室内或腰大池注射给药是很好的选择，药物可不通过血脑屏障直接注射到达脑脊液中达到很高的浓度，还可避免静脉滴注引起的全身不良反应[1]。WU等[9]则研究了在应用3种不同替加环素给药方式联合方案(静脉滴注40 mg联合脑室内给药10 mg、静脉滴注45 mg联合脑室内给药5 mg、静脉滴注50 mg联合脑室内给药1 mg)后，通过应用液相色谱-串联质谱法测定出脑脊液中的替加环素谷浓度分别为0.313，1.290，2.886 mg·L-1，获得更高的脑脊液浓度且最终患者的临床疗效均是良好。

2.3替加环素用于颅内感染治疗的安全性 黏菌素类抗菌药物有严重的神经病学方面的不良影响，如可能引起化学性脑室炎、化学性脑膜炎、癫发作等，且有研究显示其肾毒性的发生率可达21.7%，从而限制了其推广应用于颅内感染[10]。而替加环素毒性较小，特别是在神经系统方面的不良反应较少[11]。另外，LONG等[12]收集的9例应用替加环素治疗颅内感染的回顾性研究报告显示，只有2例患者最终发生了不良反应，分别为肾功能损害1例、化学性脑室炎1例，且这2例患者均是联合黏菌素抗菌药物方案后才发生的不良反应；其余7例患者，有1例患者也是替加环素联合黏菌素治疗，而其余患者是替加环素联合其他抗菌药物治疗，均未发生不良反应。

3 讨论

本例患者在初始经验性抗颅内感染治疗失败后，临床药师通过查阅相关指南和文献，从替加环素的给药方案的可行性及安全性等方面分析，建议患者采用文献所报道的“多种组合给药途径和不同给药剂量” 的替加环素治疗策略来提高替加环素在脑脊液中的浓度，从患者最终的临床结局和用药后安全性上来判断，此治疗策略是可行的。

由于本文所引用的文献均是替加环素治疗颅内感染的个案或回顾性报道，且多是联合其他抗菌药物的给药方案，本例患者的替加环素给药方案也是参照个案文献获得，证据级别均较低，因此还需更多来自随机对照研究的疗效和安全性等方面的数据来进一步验证，以推广有效、安全地应用替加环素治疗广泛耐药不动杆菌所致的颅内感染。

综上所述，对于广泛耐药不动杆菌所致颅内感染的患者，在黏菌素类无药或其应用后不良反应较大难以耐受的情况下，替加环素可作为广泛耐药不动杆菌引起的颅内感染的一种补救或者替代治疗方案。