吸烟对妊娠及后代发育的影响

施旭，喻才骞，黄东晖

(华中科技大学同济医学院生殖健康研究所，武汉 430030)

吸烟对人体的危害众所周知，可引起各种心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病或肺癌等。在世界各国的共同努力下，包括中国在内的181个国家已经签署或批准《烟草控制框架公约》，2015年全球成人吸烟率已下降至21%[1]，然而作为香烟消费大国，2018年我国成人吸烟率高达27.7%，我国妇女被动吸烟的比例更是居高不下[2]。最近有研究提示，被动吸烟的危害甚至大于主动吸烟，因为被动吸烟者吸入的边流烟雾与主流烟雾相比所含的毒性物质浓度更高[3]。因此，吸烟人群虽以男性居多，但可能对女性或者孕妇的危害更大。基于此，本篇综述试图通过几个方面分析吸烟对于妊娠和后代发育的影响。

一、吸烟对妊娠的影响

(一)吸烟可导致不孕不育

吸烟对于男女性生殖健康均有害。就男性而言，吸烟不仅可导致包括睾丸在内的生殖器官发生变性坏死，影响生精和内分泌功能，还会引起精液异常或性功能障碍，导致男性不育[4]。对不育人群中有关吸烟和精液质量的最新Meta分析发现，吸烟者的精子密度、正常精子率、精液量、果糖浓度和精子活力等参数均有降低，其中精子密度约下降8.92×106/ml，活力下降3.48%，正常精子率下降1.37%，精液量下降0.32 ml[5]。Mostafa等[6]研究发现吸烟不仅能对精液活力及数量有影响，还可以影响其染色体结构。吸烟对精液参数的影响机制尚不十分清楚，但是目前公认的是吸烟会增加活性氧的含量，从而导致氧化应激[7]。众多研究也表明吸烟与男性阴茎勃起功能障碍的发生显著相关，即使是被动吸烟也会对勃起功能产生负面影响；戒烟对恢复勃起功能有积极作用[8]。Lam等[9]的研究发现有既往吸烟史的人群中性功能障碍患者的比例是非吸烟者的两倍。

对于女性，吸烟同样也可以降低其生育能力，从而导致不孕[10]。吸烟妇女最常见的表现为卵母细胞数量减少，性激素改变及绝经时间提前；若戒烟可延后自然绝经期的年龄，并可能改善卵巢质量[11]。目前研究显示吸烟对女性的性功能也有明显影响。Choi等[12]调查研究了性活跃期的绝经前妇女性功能状况，发现正在吸烟是女性性功能障碍的独立危险因素。

(二)吸烟会增加不良妊娠结局的发生率

不良妊娠结局(adverse pregnancy outcomes)指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代，包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长迟缓、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡。国内外的研究表明，不良妊娠结局与吸烟关系紧密。

1.吸烟可导致妊娠丢失：Agarwal等[13]研究显示，吸烟等不良生活方式可促进过量自由基生成，导致氧化应激，引起早期妊娠丢失。一项研究对我国1980年至2014年妇女被动吸烟与不良妊娠结局关系进行了Meta分析，结果显示，孕期被动吸烟孕妇发生死胎死产、自然流产和早产的风险分别是无被动吸烟者的3.10、1.37和1.97倍[14]。甚至有研究显示，即使从未吸烟，童年时期的二手烟暴露即可增加女性妊娠丢失的风险，童年时家庭中有两位以上吸烟者的女性妊娠丢失的发生率为非暴露组的1.20倍，暴露次数为每周5次以上者为非暴露组的1.14 倍[15]。

也有一些研究显示父亲孕前吸烟与流产并无直接关联[16]。但最新的研究显示，早期妊娠丢失和自发流产的发生与丈夫吸烟确存在关联[16]。另外，父亲在家中吸烟无疑将增加母亲尼古丁暴露的风险。

2.吸烟可导致宫内发育迟缓：国内Meta分析显示，孕期被动吸烟孕妇生育低出生体重儿、小于胎龄儿以及发生新生儿窒息的风险分别是无被动吸烟者的1.94、2.62和3.34倍[14]。日本冲绳的一项统计[17]显示，在整个怀孕期间母亲主动吸烟与新生儿体重减少显著相关，调整后的出生体重平均减少169.6 g。

吸烟对于妊娠的不良影响，其可能的机制在于吸烟使母体内源性抗氧化物质如维生素C、维生素E和谷胱甘肽生成量减少，从而影响胎儿发育的内环境[18]。另一方面，尼古丁的缩血管作用能使血液呈现高凝状态，同时胎儿的脐动脉阻力升高，主动脉根部内径减小[19]，这些因素综合作用将导致胎儿血供减少，阻碍营养物质运输，导致各种不良妊娠结局。

3.吸烟可导致胚胎发育畸形：目前研究表明吸烟可增加后代发生唇腭裂和口面裂的风险。一项覆盖美国50个州的病例对照研究发现，母亲孕期主动吸烟与子代唇/腭裂发生显著相关并呈剂量效应关系，每日消耗卷烟1～10支组的后代发生唇腭裂的风险为对照组的1.50倍，而超20支以上组的后代患病风险增加了1.78倍[20]。暴露组孕妇分娩口面裂畸形胎儿的风险是对照组的2.4倍[21]。胡航等[22]研究证实，妊娠期尼古丁暴露会降低破骨分化和原带成骨细胞分化的表达，抑制原带细胞骨分化及发育，从而影响胎儿的正常发育。

叶力通[23]研究表明，母鼠孕期吸烟，乳鼠的心脏结室壁厚度和左心室最大重量下降；孕期被动吸烟，导致TBU心脏调控网络受到抑制，并使基因组启动子区域H3K27me3富集，可导致乳鼠室间隔发育不全。大量的统计学调查也应证了这一观点。调查显示，父亲孕前3个月每天吸烟>25支时，每增加1 支烟，胎儿心血管疾病(CHD)发病风险便增加2.29倍；母亲在孕早期3个月每天被动吸烟>30 min时，每增加1 min，胎儿CHD发病风险便增加1.04倍[24]。

4.吸烟可导致新生儿死亡的风险升高：无论孕母主动还是被动吸烟，所致的环境烟草烟雾(ETS)暴露均会导致新生儿死亡的风险升高[25]，前置胎盘及胎盘早剥的发生风险增加[26-27]。而且死产、新生儿死亡和围产期死亡的风险随着母亲吸烟量的增加而上升：每日吸烟数增加1支，新生儿死亡的相对风险增加了1.01倍[25]。

二、吸烟对后代发育的影响

无论是被动或是主动吸烟，对胎儿的影响都是多方面的，甚至会影响其一生，例如新生儿体重、各个器官系统的发育、患癌的风险以及耐药性等均将受其影响。

1.神经系统发育：吸烟对于子代神经系统发育的影响是广泛、长远的。在学习记忆方面，动物模型显示，孕期尼古丁暴露将导致雄性子代大脑中炎症介质含量上升，线粒体外膜移位，抗氧化剂含量减少，蛋白质破坏增加，从而导致炎症、氧化应激和缺氧，极易导致新生儿神经、智力发育延迟[28]。同时吸烟可影响大脑皮层，导致海马基因表达异常、改变神经递质含量[29]、导致突触的损伤，从而可致子代智力下降乃至远期认知功能异常[30]。对1 782名妇女进行的一项前瞻性随访研究显示，在她们后代5岁时进行智力评估，与不吸烟相比，与每天吸烟10+支香烟相关的全面智商(fsiq)显著下降4个点[31]。

一些精神障碍的发生也与吸烟有关，且显示出剂量反应关系[32]。研究显示，尼古丁能作为应激因子改变孕鼠的应激状态，使母体糖皮质激素(GC)水平升高并开放胎盘屏障，导致胎儿过暴露于母源性GC从而导致胎儿HPA轴发育异常[33]，这种异常与注意力不足过动症(ADHD)、抑郁症、焦虑症和躁郁症等神经疾病之间存在一定关联。同时各种荟萃分析和队列研究也明确显示，孕期吸烟与后代发生包括儿童ADHD在内的外化问题[34]和焦虑、抑郁等内化行为[35]存在显著关联。

2.生殖系统发育：动物实验证实，母鼠在怀孕至哺乳期香烟暴露与其雄性后代精子异常可能有关，继而导致雄性后代多代生育能力的长期缺陷[36]；而在此期间，暴露于香烟烟雾12周的母鼠所育新生儿卵巢中观察到异常体细胞增殖和凋亡细胞数目增加，导致卵泡数量减少及精卵相互作用减少。这些卵巢和卵母细胞的变化最终会导致后代生育能力下降[37]。甚至祖母辈吸烟都将影响子二代雌性小鼠生育力[38]。

有统计学数据显示，父系吸烟使雄性子代精子浓度降低41%，总精子数降低51%[39]。同时实验结果表明，雄性小鼠慢性暴露于香烟烟雾冷凝物(CSC)将导致自身及后代分子表型变化，苯并[a]芘和可替宁在睾丸中积累，引起DNA损伤和细胞毒性，芳香烃受体(Ahr)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(P21)的表达减少，通过诱导Fas/FasL表达、活化caspase-3，导致生殖细胞凋亡，表明父系吸烟对雄性子代的睾丸毒性[40]。

3.肿瘤发生率：吸烟导致的精子DNA断裂频率可达10%之高，此外还会引起基因突变、氧化损伤、断裂和染色体变异等，从而传递给后代，导致遗传不稳定[41]。国外的一项Meta分析显示，孕期吸烟与子代患中枢神经系统癌症风险增高有关[OR=1.09；95%CI(1.02-1.17)][42]。Stavrou等[43]的研究则显示母亲吸烟与子代患视网膜母细胞瘤显著相关。有研究认为，患与烟草有关癌症的风险因素可隔代遗传[44]。流行病学表明，生前暴露于香烟烟雾(CS)可增加后代癌症发病率，动物实验证实，产前暴露于主流香烟烟雾的后代在5周龄时受到EL4淋巴瘤细胞攻击后肿瘤发病率增加了两倍以上，且其细胞毒性T细胞活性显著低于对照组[45]。

也有一些研究显示吸烟与子代癌症发病率无关。Momen等[46]研究显示，排除了各种变量之后，母亲孕期吸烟与儿童罹患癌症并无关联，与非暴露组的风险值比为0.91。亦有分析认为，吸烟女性的后代良性肿瘤的患病率更高，但与恶性肿瘤发生并无关联[47]。故还需进一步研究来证实。

4.吸烟对表观遗传学的影响：科学家发现，除直接作用外，吸烟还可能通过表观遗传学的方式将突变基因传递给子孙后代。香烟中的尼古丁很有可能通过影响mRNA的转录对后代产生影响，而作为烟雾主要成分的苯并[a]芘能调节多种miRNA的表达，如miR-29b、miR-122、miR-26a-1等，这些miRNA通常被认为与遗传物质的改变及细胞凋亡等表观遗传学有关[48]。Küpers等[49]研究发现孕期母亲吸烟对后代出生体重的影响可通过脐血DNA甲基化介导。另有一项研究观察到，母亲吸烟会导致胎儿CYP1A1、AhRR、FOXP3、TSLP、IGF2、 AXL、PTPRO、C11orf52、FRMD4A和BDNF等基因的甲基化模式改变[50]。这表明母亲吸烟也对胎儿及未来子孙的发育产生直接影响。

男性吸烟也会影响后代。有研究表明无论精子DNA损伤的程度如何，其受精能力不受影响，只有当损伤程度过大，才会导致胎儿死亡，这就意味着吸烟导致的表观遗传学改变有更大的几率传递给后代基因组[51]。一项研究鉴定了与吸烟相关的141种显著差异甲基化的CpG，提示吸烟导致精子DNA的CpG岛异甲基化可能影响后代的健康发育，甚至可能跨代传递[52]。

综上所述，吸烟能影响精卵发生，导致不孕不育。孕期父母吸烟还会影响后代生长发育，甚至影响后代智力发育及增加后代患癌的风险等。因此，孕前和孕期的烟草暴露控制尤为重要。作为个人要充分认识吸烟的危害性，积极消除吸烟对人类健康的危害，降低后代中可能出现的与吸烟效应相关疾病的发病率。