PGC-1α在心血管疾病中的作用及可能机制研究进展

刘传斌，白婧，李泱

1解放军医学院，北京 100853；2解放军总医院第一医学中心心血管内科，北京 100853

过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α (peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)是调节细胞能量代谢的重要辅助活化因子，最早发现于小鼠棕色脂肪组织，主要分布在骨骼肌、心脏及肝脏等能量要求高的组织中[1]。研究表明，PGC-1α参与调控线粒体的能量代谢，与氧化应激、炎症反应密切相关，在动脉粥样硬化、冠心病、房颤、心肌病、心力衰竭等心血管疾病的发生发展中起重要作用[2-4]。本文主要综述PGC-1α在心血管疾病中的作用及可能机制，以期为研究心血管疾病的发病机制及干预措施提供新思路。

1 PGC-1α的分子特征及调控机制

人类PGC-1α基因位于4号染色体，由13个外显子及12个内含子组成，编码798个氨基酸残基，相对分子质量为91k，等电点为5.66[5]。PGC-1α 的N 端有一个转录激活区域，主要与核激素受体如过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs)、核呼吸因子 (nuclear respiratory factors，NRFs)、雌激素相关受体(estrogen-related receptors，ERRs)等相互作用，形成转录激活复合体，辅助启动下游靶基因转录。PGC-1α的C端有一个RNA加工域及一个富含丝氨酸/ 精氨酸的结构域，可与甲状腺素受体相关蛋白、维生素D结合蛋白及中介蛋白复合体等结合，从而启动相应的转录过程[6-7]。

研究表明，PGC-1α是线粒体的关键分子，通过钙/钙调素依赖性蛋白激酶(calcium/calmodulin dependent protein kinases，CaMKs)、腺苷酸活化的蛋白激酶(adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)、周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)、沉默信息调节因子(silent information regulators，SIRTs)等途径介导活化PGC-1α蛋白，可激活下游的NRFs、ERRs及线粒体转录因子A(mitochondrial transcription factor A， TFAM)等转录因子，从而促进线粒体进行生物合成，同时促进葡萄糖利用、脂肪酸氧化等生理过 程[8]。Lopaschuk等[9]发现，PGC-1α表达上调时，脂肪酸氧化、氧化磷酸化及线粒体的生物合成增加。

2 PGC-1α与心血管疾病

PGC-1α参与线粒体能量代谢，在氧化应激及炎症反应中亦扮演着重要角色，越来越多的研究证实，PGC-1α在心血管疾病的发生发展中具有重要作用[3-4]。心脏作为机体消耗能量最多的器官，其收缩功能及电信号的传导依赖充足的线粒体能量供应。与其他细胞相比，心肌细胞所含线粒体更加丰富，占心肌细胞总体积的30%～45%，因此，心肌细胞对ATP浓度变化更敏感[10]。研究表明，线粒体代谢异常会导致ATP合成减少及氧自由基含量异常，进而引起一系列依赖ATP的离子通道状态的改变及心肌细胞超微结构损伤，导致心律失常、心肌肥厚及心力衰竭等[5-6,8]。此外，PGC-1α也影响部分炎性因子的表达，而炎症反应在动脉粥样硬化、心肌病及房颤中发挥着重要作用[11]。

2.1 PGC-1α与动脉粥样硬化及冠心病 动脉粥样硬化的病理过程复杂，血管内皮细胞损伤、凋亡，平滑肌细胞增殖、迁移，单核/巨噬细胞浸润，脂质代谢异常及泡沫细胞的大量堆积仍被认为是其主要的病理特征[12]。在动脉粥样硬化发生过程中，PGC-1α是内皮功能障碍、氧化应激及炎症之间的纽带，共同参与维持血管壁的完整性。血管内皮细胞损伤及功能障碍与过量的活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)密切相关，而PGC-1α可调节抗氧化因子的表达，抑制氧化应激及炎症反应[13]。PGC-1α能改善脂肪酸诱导的内皮依赖性血管舒张功能障碍。在血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ)刺激的内皮功能障碍及高血压模型中PGC-1α的表达下降，而内皮细胞过表达PGC-1α则可减轻AngⅡ对内皮功能障碍及高血压的不良影响，PGC-1α/ERRα可诱导内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的生成，从而促进NO的生物活性，改善血管舒张功能，抑制动脉粥样硬化[14]。PGC-1α另一重要作用是抑制肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)介导的炎症反应，减少炎性因子的黏附，减轻TNF-α所致的细胞内及线粒体内ROS升高[15]。Borniquel等[16]研究发现，NO及PGC-1α可共同作用限制ROS水平，NO短期(＜12 h)处理可下调PGC-1α的表达，从而降低线粒体抗氧化防御基因的表达，而NO长期(＞24 h)处理则通过增加PGC-1α表达增强抗氧化防御能力。血管平滑肌细胞也参与了粥样硬化斑块的形成，而PGC-1α能清除血管平滑肌细胞中的ROS，且在细胞实验中观察到PGC-1α过表达可抑制ROS介导的血管平滑肌细胞迁移及增殖，减少泡沫细胞的形成[17]。另外，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)进入血管壁会引发血管壁的氧化损伤及炎症反应，而PGC-1α可阻碍ox-LDL进入细胞，进而减轻血管壁损伤[18-19]。

冠心病介入治疗技术目前已很成熟，但血管开通后的缺血再灌注损伤仍无法有效预防，其主要机制是氧化应激及钙超载导致的心肌细胞损伤。在大鼠心肌缺血再灌注损伤模型中，沉默信息调节因子1 (sirtuin-1，SIRT1)及PGC-1α组成的SIRT1-PGC-1α轴参与了miR-138-5p介导的缺血再灌注损伤，加入miR-138-5p抑制剂后SIRT1及PGC-1α的表达水平升高，心肌细胞凋亡减少，提示PGC-1α是心肌缺血再灌注损伤的保护因素之一[20]。Fabregat-Andrés 等[3]在一项前瞻性研究中发现，血液中的PGC-1α含量可作为急性心肌梗死后心肌存活率及心室重塑的预测指标，高水平的PGC-1α预示着较少的心肌细胞死亡及较轻的心室重塑。以上研究结果均提示PGC-1α有望成为动脉粥样硬化、冠心病及心肌缺血再灌注损伤的预测指标。

2.2 PGC-1α与房颤 细胞内钙超载是房颤发生的电生理基础之一。研究表明，PGC-1α可直接降低细胞内Ca2+水平，也可通过抑制细胞氧化应激反应间接降低细胞内Ca2+水平。Summermatter等[21]证实，PGC-1α可通过降低兰尼碱受体1(RyR1)的表达抑制骨骼肌细胞肌浆网的钙释放，同时通过增加肌浆网钙泵1(SERCA1) mRNA及蛋白的表达加速骨骼肌钙库的摄取，从而降低胞内Ca2+水平。PGC-1α 也可通过降低线粒体ROS的产生而减轻氧化应激反应，从而降低胞内Ca2+水平[22]。PGC-1α还是线粒体能量代谢的关键因子，线粒体能量产生障碍将导致电传导异常及钙失衡，直接导致ATP生成减少，引起心肌局部电信号传导减慢，异质性增强，为房颤的发生提供条件[23]。另外，ATP合成不足还将影响离子通道的开放，如钠钾泵、ATP依赖性的钙泵，导致细胞内钙超载，促进房颤的发生与维持。有研究表明，炎症反应与心脏组织结构重构及电重构关系密切，作为共激活因子，PGC-1α 可抑制炎性因子包括TNF-α、干扰素γ、白细胞 介素-2(interleukin-2，IL-2)、IL-8及单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)等的表达[24]。若PGC-1α基因发生突变，导致PGC-1α 表达下调，则其抑制炎症的能力减弱，炎性因子将通过使心房肌细胞发生纤维化改变心房肌细胞结构，通过产生ROS增加细胞内Ca2+的堆积而改变电传导，最终引起左心房的组织结构重构及电重构，导致房颤。此外，还有研究发现，PGC-1α与冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)后新发房颤相关，心房肌组织PGC-1α水平低的患者术后新发房颤的风险明显增高，心房肌组织线粒体功能异常可能是导致CABG术后新发房颤的机制[25]。Jeganathan等[4]发现，CABG术后发生房颤患者的PGC-1α水平较术前明显降低(P=0.002)，证实PGC-1α与CABG术后新发房颤相关，提示血清PGC-1α水平可作为CABG术后新发房颤的预测因子。房颤是增龄性疾病，PGC-1α可通过调节细胞内Ca2+水平、氧化应激反应及炎症反应抑制房颤的发生，有望成为老年房颤的重要预测指标及干预 靶点。

2.3 PGC-1α与代谢紊乱及糖尿病心肌病 PGC-1α与糖代谢及脂肪酸的氧化密切相关。研究发现，PGC-1α/PPARγ信号通路可正向调节肉毒碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyl transterase-1，CPT-1)及葡萄糖转运蛋白4(glucose transporter 4，GLUT4)的表达。CPT-1是脂肪酸代谢的限速酶，可催化长链脂酰辅酶A转化为长链酯酰肉碱，随后被转运至线粒体内，其在房颤兔模型的心房肌细胞中表达下调，参与脂代谢障碍导致的脂滴沉积[26]。GLUT4调节心肌细胞的葡萄糖摄取，其表达下降可导致糖原异常沉积[27]。糖尿病心肌病是一种发生于糖尿病患者，不能用高血压性心脏病、冠状动脉粥样硬化性心脏病及其他心脏病变来解释的心肌疾病，其主要表现为心脏结构及功能异常，包括舒张及收缩功能受损、心肌肥大、细胞凋亡及心肌纤维化等。有研究通过构建糖尿病小鼠模型发现，糖尿病心肌病诱导心肌细胞凋亡及纤维化，致使线粒体DNA复制及转录功能明显降低，而运动则能激活被糖尿病心肌病抑制的PGC-1α及Akt信号通路，从而改善心功 能[28-29]。心脏中积聚大量脂质可引起心脏功能异常，被称为脂毒性心肌病。Guida等[30]在果蝇中的研究发现，PGC-1α水平与脂毒性心肌病引起的心脏功能障碍有关。以上研究结果均提示PGC-1α可能是糖尿病心肌病治疗的一个新靶点。

2.4 PGC-1α与心肌肥厚及心力衰竭 心肌肥厚是心肌细胞的代偿反应，表现为心肌细胞体积增加、心肌细胞凋亡及间质纤维化，心肌肥厚失代偿则发展为心力衰竭。PGC-1α是心肌肥厚及心力衰竭进展中的重要因子。Liu等[31]研究发现，PGC-1α 过表达能抑制活化T细胞核因子4(nuclear factor of activated T-cells 4，NFATc4) mRNA及蛋白的表达，沉默PGC-1α基因则可增强NFATc4的表达，而NFATc4是一种与心肌肥大密切相关的转录因子，过表达PGC-1α能在一定程度上改善心肌肥厚。有学者在AngⅡ诱导的心肌肥大模型中发现，PGC-1α可通过上调SIRT3的表达而发挥调控心肌肥大、线粒体功能、活性氧清除及能量代谢等方面的作用[32]。 在心肌肥厚及心力衰竭动物模型中均观察到PGC-1α 表达下降，且PGC-1α基因敲除小鼠早期即出现心力衰竭的症状[33]。Wu等[34]通过小鼠模型发现抑制PGC-1α表达可引起葡萄糖及脂质利用的关键基因表达降低，进而引起心肌细胞葡萄糖及油酸酯氧化减少，最终导致心力衰竭。以上研究结果均提示，PGC-1α是心肌肥厚及心力衰竭的重要保护因素，高水平的PGC-1α能够延缓心肌肥厚及心力衰竭的进展。

3 总结与展望

PGC-1α是线粒体功能调控的关键因子，而线粒体功能状态与心脏功能及心血管疾病的发生发展密切相关。PGC-1α与动脉粥样硬化、冠心病、房颤、心肌病、心肌肥厚、心力衰竭等心血管疾病密切相关，是动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、房颤、心力衰竭等心血管疾病病理生理过程中的保护因素。PGC-1α作为线粒体能量代谢的关键因子，可直接影响心肌细胞ATP的生成，在心力衰竭及代谢引起的心血管疾病(如糖尿病心肌病等)的治疗中具有良好的应用前景。当前有关PGC-1α与心血管疾病的研究多集中在其保护作用及预测价值方面，系统的干预性研究及深入探讨作用机制的研究较少。因此，进一步阐明PGC-1α在心血管疾病中的作用机制将有可能为心血管疾病的预防及治疗提供新靶点。