针刺治疗血管性痴呆机制的研究进展

潘 攀，凌真真，张雪竹

（天津中医药大学第一附属医院针灸研究所，天津 300381）

血管性痴呆（vascular dementia,VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。在我国，血管性痴呆的发病率仅次于阿尔茨海默病[1]，是我国痴呆病人的主要类型之一，正严重危害人们的健康。即便在世界范围内，过去25年里死于血管性痴呆的人数也在不断增加[2]。目前，西医尚没有针对性的药物来治疗VD，而针刺作为一种行之有效的方法，可以有效的改善患者的认知功能和生活质量[3]。

从神经病理分类来说，VD应该包括缺血性和出血性脑损害所致的痴呆以及低血氧—低灌注性的痴呆。需要说明的是，本文所收集的资料中，所选用的VD动物模型大都是缺血性和低血氧—低灌注性的模型。VD的发病机制是复杂的，可能是多种病理过程同时作用或相互作用的结果，比如神经递质水平的变化、氧化应激损伤、炎性反应、细胞凋亡等。同样，针刺治疗血管性痴呆的机制也是多方面的，本文将按照血管性痴呆的发病机制回顾近年来针刺治疗血管性痴呆的机制研究。

1 神经递质水平

在VD形成的病理过程中，常伴随着多种神经递质的异常释放和减少，大量研究表明，针刺能够纠正异常的神经递质水平。

多巴胺是一种重要的神经递质，它不仅能够影响人的情绪，还能够提高注意力、促进情景记忆的形成、空间学习和突触的可塑性[4]，海马内的多巴胺缺乏会造成学习记忆障碍，在VD的发病中，多巴胺水平的下降可能是引起学习记忆障碍的因素之一。张会珍等[5]利用双侧颈总动脉闭塞再灌注建立VD动物模型，通过电针进行干预，结果发现针刺后海马多巴胺水平明显升高，小鼠学习记忆能力显著增加。其他学者的研究也得到了类似的结论。研究[6]利用双侧颈总动脉闭塞建立VD模型，针刺治疗2周后，发现针刺能够改善大鼠的认知障碍，还能促进大鼠海马中多巴胺及其主要代谢产物的释放，逆转大鼠海马齿状回区多巴胺D1受体和多巴胺D5受体的降低。

近年来有研究[7]显示，谷氨酸—钙离子超载是神经元缺血损伤的一个重要病理机制，脑缺血后，谷氨酸、天门冬氨酸、红藻氨酸等大量神经递质过量释放，其中谷氨酸是神经系统内含量最高的神经递质，谷氨酸的过量释放会导致相应的受体过度激活，其中N-甲基-D-天冬氨酸受体是谷氨酸的主要受体亚型，其过度激活进而导致离子通道的开放，Ca2+大量进入细胞内，破坏神经元，最后造成神经元损伤，而有研究显示，针刺可改善这一过程，张茜等[8]利用反复双侧颈总动脉闭塞再灌注加上腹腔注射硝普钠建立VD动物模型，利用电针进行干预，干预后发现电针能够提高大鼠的认知能力，并且与模型组相比，电针组海马的谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸受体和Ca2+表达水平都有所下调，提示电针改善大鼠认知功能的机制之一可降低海马过量的谷氨酸和N-甲基-D-天冬氨酸受体水平，从而减轻Ca2+超载所造成的细胞毒性，进而保护神经元细胞。

2 突触的可塑性

突触是神经元之间结构和功能的接触点，突触的可塑性是学习记忆的神经生物学基础，主要包括短期突触可塑性和长期突触可塑性，其中长期突触可塑性的主要表现形式为长时程增强和长时程抑制现象，而长时程增强作用（long-term potentiation,LTP）被普遍认为是海马中学习与记忆形成的重要生物学机制。YE Y等[6]利用双侧颈动脉闭塞建立大鼠VD模型，发现模型组前穿通纤维—齿状回神经通路的LTP受到了抑制，并且出现了空间学习和记忆缺陷，而在针刺后，大鼠的空间学习和记忆能力不仅得到了改善，LTP受到的抑制也得到了逆转。XIAO L Y等研究[9]表明，针刺能够增强海马中的LTP，其机制与针刺能够增强海马中的去甲肾上腺素水平和激活β1-肾上腺素能受体有关。

3 增强抗氧化能力

脑缺血缺氧以后，机体内氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致活性氧自由基在细胞内积蓄，而活性氧自由基会通过多种方式对细胞和组织造成损伤，这种氧化应激损伤是VD患者出现认知功能障碍的重要机制之一。研究[10]认为针灸能够上调VD模型神经元细胞中的核转录因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2,Nrf2），Nrf2是抗氧化防御系统的中的关键因子，氧化应激发生后，Nrf2被激活进入细胞核内并识别抗氧化反应原件，进而启动下游一系列保护性基因，最后通过调控众多抗氧化酶来增强细胞的抗氧化能力。有研究显示，Nrf2的功能障碍是造成VD认知障碍的重要因素，而针刺能够改善Nrf2的功能障碍，这是针刺治疗VD的机制之一[11]。

在氧化应激的过程中，超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）和谷胱甘肽过氧化酶（glutathione peroxidase,GSH-Px）是抗氧化损伤的关键物质[12]，有保护细胞结构和功能不受过氧化物损害的作用，而针刺可提高SOD和GSH-Px的活性来保护神经元。侯志涛等[13]采用永久性结扎双侧颈总动脉方法制作VD模型，将雄性SD大鼠60只,随机分为假手术组、模型组、药物组、电针组，每组15只，采用“智三针”通电治疗3周。结果显示，与模型组相比电针组血清及海马SOD、GSH-Px活性均上调，这说明电针可通过上调海马SOD和GSH-Px活性来改善VD大鼠的氧化应激损伤，从而改善其认知功能。

氧化应激引起的海马线粒体功能障碍也被认为在VD的发病机制中起主要作用，LI H等[14]通过双侧颈总动脉闭塞建立VD动物模型，通过针刺治疗2周，结果发现针刺能够改善大鼠的空间学习和记忆障碍，并且海马线粒体呼吸复合酶（复合物I，II，IV）活性和细胞色素c氧化酶IV表达显著增加，这些物质的增加将有助于减少海马活性氧的产生，起到抗氧化的作用，说明针灸可通过改善海马线粒体功能障碍来改善大鼠的认知缺陷。

有研究显示，VD模型中海马的损伤会影响下丘脑室旁核（paraventricular nucleus,PVN）分泌精氨酸加压素（arginine vasopressin,AVP），从而降低海马体内的抗氧化能力，导致认知功能受损[15]。而另有研究显示，电针可以改善因脑缺血而导致的精氨酸加压素下调，有学者用四血管闭塞法建立VD模型，针刺后发现电针可以上调精氨酸加压素mRNA的表达，恢复细胞的抗氧化能力，从而改善大鼠的学习能力[16]。

4 炎症反应

炎症反应在脑缺血后引起的神经损伤过程中起到关键作用，脑缺血后可诱发多种细胞因子的表达，对神经元造成损伤。针刺有可能减轻这一损伤，有FANG Y等[17]研究显示电针能降低海马炎性细胞因子（TNF-α，IL-6，IL-1β）mRNA的表达，减轻海马神经细胞损伤，该研究通过左大脑中动脉闭塞—再灌注方法诱导VD的大鼠模型，用电针进行干预，治疗2个月和4个月后用PCR检测海马组织炎性细胞因子（TNF-α，IL-6，IL-1β）mRNA表达，结果表明电针能够降低炎性细胞因子mRNA的表达。YANG E J等[18]通过双侧颈总动脉闭塞法建立模型，后采用电针进行治疗，治疗后发现电针能够改善记忆功能障碍，并减少海马中神经炎症蛋白的表达，包括离子化的钙结合衔接分子1，toll 样受体4，TNF-α和磷酸-细胞外信号调节激酶。电针还可通过抑制缺血性脑卒中后核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）信号通路的活化来减轻炎症损伤[19]，NF-κB信号通路在脑卒中后对炎症的调解起着十分重要的作用[20]，缺血时NF-κB信号通路被激活，诱导多种细胞因子产生，这些细胞因子参与激活炎症反应，并放大炎症对细胞的损伤，而针刺可以通过抑制NF-κB信号通路来减轻炎症对细胞的损伤。

5 增加神经元数量抑制细胞凋亡

海马CA1区的损伤与认知功能障碍关系密切，在VD的动物模型中也显示出海马CA1区神经元缺失，LI F等[21]利用微栓子建立多梗塞性痴呆，然后进行针刺干预，2周后评估结果，发现针刺能够改善VD大鼠认知功能并能增加海马CA1区锥体神经元数量。

针刺还能够抑制细胞凋亡来保护神经元细胞，田文静等[22]用改良的Pulsinelli四血管阻断法建立VD模型，通过针刺干预10 d后，进行水迷宫检测，并检测CA1区海马星形胶质细胞B淋巴细胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2,Bcl-2）的表达，Bcl-2的表达水平与细胞的凋亡有密切的关系，Bcl-2升高，则抑制细胞凋亡，最后结果显示，针刺能够改善VD大鼠的认知功能，并且海马星形胶质细胞Bcl-2蛋白表达水平有所上调，说明针刺能够通过上调Bcl-2的水平来抑制细胞凋亡，保护细胞，从而达到改善VD的作用。

6 促进血管新生

脑缺血后，海马神经元因为缺血缺氧而导致进一步的坏死，是引起痴呆的主要原因之一[23]，虽然机体有一定的修复能力能够使血管新生，但这一能力十分有限，而促进海马血管的新生也是针刺治疗VD的机制之一，有研究显示，针刺可以促进血管的新生和重构，CAI R L等[24]用四血管阻断法建立VD模型，通过电针大鼠的大椎、百会、水沟、神庭发现，电针能显著提高VD模型鼠的学习记忆成绩，上调海马内血管内皮生长因子、血管内皮生长因子受体-1、血管内皮生长因子受体-2的mRNA表达，促进了血管的生成。

7 小结

针刺治疗VD的疗效正在被越来越多的人所关注，但其机制目前仍未完全阐明，以目前的资料看，针刺的作用是涉及多个方面，多个靶点的。在针刺治疗VD基础机制的研究中，我们仍然有很多问题需要解决，首先是VD的动物模型问题，现在国际上比较公认的模型大多是缺血性和低灌注造成的VD模型，出血性VD的模型较少，不能完全反映针刺治疗VD机制。另外，现有的一些造模方法也仍然存在问题，比如双侧颈动脉闭塞法，这种造模方法虽然可以造成海马神经元死亡和认知的障碍，但也会对视神经通路造成损伤，这与临床大部分血管性认知障碍病人存在差异，虽然后来一些改良的方法能够改善这一缺陷，但这些改良的方法仍然与临床患者的发病过程存在差异。其次，现有的动物模型能否模拟临床上病人复杂的发病机制，临床上卒中、认知障碍和VD之间有一些共有机制，血管性的因素本身就与老年性痴呆的发生有一定关系，临床上亦有诸多混合性痴呆的患者，这些病人的发病机制更为复杂[25]，动物模型恐不能完全模拟，这对针刺机制的揭示有一定影响。