王笑民教授从中阳外泄理论探讨恶性肿瘤分子靶向治疗的不良反应

李光达，马云飞，李晓晓，程培育，王笑民

（首都医科大学附属北京中医医院，北京 100010）

恶性肿瘤因其逐年升高的发病率及高居不下的病死率已成为威胁人类健康的最严重疾病之一。最新的全球癌症统计数据[1]表明，2018 年全球癌症的新增病例达1 807 万，全球癌症的死亡病例达955 万。而近年来分子靶向药物的陆续问世极大改变了恶性肿瘤的治疗现状，不仅提高了中晚期恶性肿瘤的整体疗效，甚至几乎涵盖了所有的恶性肿瘤，对分子靶向药物的研究已成为目前抗肿瘤药物重要的发展方向。但分子靶向药物治疗所带来的毒副作用严重影响着患者的生存质量及治疗的依从性，作用机制也尚未完全清楚，西医治疗目前主要以对症治疗为主，临床效果欠佳。对于此，王笑民教授从中阳外泄的角度阐明分子靶向治疗不良反应发生的病因病机及治疗原则，并在临床中取得一定的疗效，现将其总结归纳如下。

1 分子靶向治疗的中医理论基础

近年来，越来越多的医家将中医理论与靶向治疗结合起来，认为靶向治疗的“带瘤生存”“多靶点治疗”等治疗方式与中医药“辨证论治、整体观念”的思想相契合[2-3]，同时中医脏腑经络学说也具有靶向思维的特征[4-5]。从目前研究来看，中医对于靶向治疗的寒热属性尚没有统一的认识，黄金昶等[6]根据肿瘤的部位和病理类型将其分为寒热燥湿等属性，再据此以及治疗效果将化疗和靶向药进行寒热属性的归类。李爽等[7]认为吉非替尼的使用极易引起红色皮疹及手足皲裂，所以推断出吉非替尼是热药、燥药。邹莹[8]通过对比晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）治疗前后寒热证候的演变推断出EGFR-TKIs 的药性为热性。也有临床研究[9]表明，EGFR 突变型患者的中医证型以寒证为主，而野生型患者的中医证型以热证为主，由此推断出分子靶向药物可能具有的寒热属性。王笑民教授认为，肿瘤的产生和发展离不开癌毒，而癌毒作为一种特异性的毒邪储存在瘤体当中，使得其猛烈暴戾，四处走窜，能量巨大，这种动而不静的属性表明了肿瘤的本质实为阳毒[10]。基于该理论，临床上采取清热解毒、软坚散结的治法往往能产生很好的疗效[11]。所以现代医学中靶向药物治疗的方法主要为攻击癌毒，使肿瘤缩小，故其必为大寒之品。临床上服用靶向药物后产生的腹泻、脘腹冷痛、心悸、气短等中阳不足、水湿内停之证，亦佐证了分子靶向药物的寒性特征。此外靶向药物以“寒”性入于人体，靶向作用于肿瘤，使得肿瘤周围环境的阳气损伤，不足以支撑肿瘤的生长，会对肿瘤生长产生抑制作用，从而达到一定的治疗效果。

2 常见不良反应的中医辨治

2.1 皮肤黏膜相关症状 皮肤黏膜相关不良反应是表面生长因子受体抑制剂（epidermal growth factor receptor inhibitors,EGFRIs）类靶向药物最常见的表现，其中包括皮疹、口腔黏膜炎及甲沟炎等症状，但以皮疹及皮肤瘙痒最为常见，此类皮疹通常表现为高出于皮肤的丘疹，色红，头面部及背部居多，伴或不伴有瘙痒。《六因条辨》中“斑为阳明热毒，疹为太阴风热”，《诸病源候论》指出：“诸久疮者，内热外虚，为风湿所乘，则头面身体生疮” 表明在中医理论中，疹的形成主要以风、湿、热、毒为主，其病在表。所以后世医家在治疗分子靶向药物所导致的皮疹中，多以养阴清热解毒[12]、清透养血疏风[13]为主，应用消风散[14]、荆防四物汤[15]、沙参麦冬汤[16]等方剂加减均取得一定的疗效。

2.2 消化系统症状 腹泻、恶心呕吐、肝功能损害等消化系统症状也是应用EGFRIs 所导致的常见不良反应之一，其中腹泻是除皮疹之外发生率第二高的不良反应，患者主要以稀便、便如水状、甚至夹以黏液脓血为主，严重的腹泻可伴有口渴、皮肤枯槁等表现。针对此类腹泻发生的病因病机，后世医家多以肺脾肾等脏腑失调为本，毒邪、湿邪等外侵为标进行论述。林丽珠教授将靶向药物引起的腹泻分为脾胃虚弱型、肾阳虚衰型以及肝气乘脾型进行辨证论治[15]；庞德湘教授则认为，药毒最易侵犯人体中上二焦，导致水液运化失常，发为腹泻，主要以参苓白术散等健脾化湿为主进行治疗[17]。

2.3 其他不良反应 除了皮疹以及腹泻，其他不良反应在患者中占比较小，包括间质性肺炎、高血压、手足皮肤综合征等。关于间质性肺炎在少数服用吉非替尼的患者中出现，发病率低但病死率较高[18]，临床表现主要以咳嗽、发热、呼吸困难为主。有研究[19]表明，采用益气健脾、养阴润肺、清热解毒、软坚散结法同用的肺复方可以对此类间质性肺炎起到一定的治疗作用。另外，不良反应中手足皮肤综合征的发生主要是由于新型多靶点抗肿瘤药物多激酶抑制剂（Multi-kinase inhibitor,MKI）的使用所导致，患者主要表现为手掌或足底红肿疼痛、感觉异常、皮肤皲裂甚至脓液渗出等。

3 中阳外泄的中医理论基础

3.1 中阳概述 中，即代表脾胃中焦，中阳最早始于“河图”“洛书”之中，二者均将“土”置于枢机中央，其直接影响了《内经》中脾胃理论的构建[20]。如“脾者土也，治中央”“中央土，以灌四旁”“中央黄色，入通于脾”等。阳，即代表了阳气，故中阳即中焦脾胃之阳气。后世医家论述中阳大多起于张仲景《伤寒论》及《金匮要略》所述。《伤寒论》：“伤寒若吐若下后，心下逆满，气上冲胸，起则头眩，脉沉紧，发汗则动经，身为振振摇者，茯苓桂枝白术甘草汤主之。” 《金匮要略》：“心下有痰饮，胸胁支满，目眩，苓桂术甘汤主之。”此即为仲景利用苓桂术甘汤治疗中阳不足，脾失健运，水湿内停的两种表述。同时《金匮要略》中指出：“病痰饮者，当以温药和之”阐明了本方的用意。后世医家也多宗仲景之意，利用该方加减治疗中阳不足所致痰饮之症。

3.2 病因病机 关于中阳，后世论述多以中阳不足为主，其原因主要是由于吐泻太过损伤中焦之阳气、心肾不足火不足以暖脾土、进食生冷脾阳受其攻伐。其中生冷之食除日常饮食之外很大一部分是由于寒凉药物所致，在其进入人体中焦之后通常会造成脾胃阳气不足，失于温煦，导致脾胃虚寒，从而无法运化水谷精微，产生痰饮水湿等一系列病理产物，或上冲心胸，或饮留胃肠，或痰蒙神窍，或水走四肢。王笑民教授认为，此时中焦的阳气并非损伤，而是由于寒邪直中脾胃导致阴寒极盛于中焦，阴盛格阳，逼迫阳气浮越于中焦之外，从而导致外热内寒、寒热错杂的征象，此即为中阳外泄。故当患者服用大寒的靶向药物所带来的寒邪与中焦阳气的不足，一实一虚相合即为导致腹泻、脘腹冷痛、恶心呕吐等症状的主要病机。同时外泄的中焦阳气向外发散于肌表则导致皮疹的发生，又因火性炎上，外泄的阳气易蒸腾于上，故头面部以及胸背部皮疹相对明显，同时也会导致诸如口疮，咳嗽，头晕等上焦火热症状的发生。最后，脾阳不足，水不化气而内停，形成痰饮水湿，上凌心肺，蒙蔽清窍，可导致头晕、胸闷胸痛、心悸、气短等症状的发生。

3.3 治疗原则 治疗上首先急当去除中焦之寒邪，以温药和之，固护阳气，健脾温中，温补兼施，使得中焦阴消而阳长，阴阳平衡，腹中得温，胃气得降，水谷精微正常运化与输布，痰饮水湿等病理产物得以消散，从而缓解患者腹泻、恶心呕吐、心悸胸闷等症状。同时针对皮疹、口疮、咳嗽等上焦火热的症状予以凉血活血等药物，使外泄的阳气随血分而走，最终归回于中焦。患者上焦不热，下焦不寒，中焦阴阳平衡、升降得序，靶向药物所带来的不良反应自然消除。

3.4 遣方用药 针对中阳外泄而导致的中阳不足型腹泻的症状，王笑民教授多采用黄芪建中汤等加减行温中补虚，和里缓急之功效。黄芪建中汤出自《金匮要略》，“虚劳里急，诸不足，黄芪建中汤主之。于小建中汤内加黄芪一两半，余依上法。”论述了中焦阳气虚损，阴寒得以乘之而造成的腹中拘急疼痛。其中重用饴糖，加以黄芪、大枣等药物取其甘温之性，既可去除靶向药所带来的寒邪，同时又奏温中补虚之功效。另外桂枝辛温，入气分为主，解肌的同时温助中焦阳气；芍药酸甘，入血分为主，可制肝气之横逆。两药合用调气和血，解表和营，温补中焦，抑肝扶脾。同时加以生姜、大枣共护脾胃之阳气。若此时患者病情较重，合并有心悸、气短等水气凌心等症状，亦可选择四逆汤、附子理中汤等刚燥之剂急则治其标，加大温中之功效，甚则回阳救逆。其次针对患者皮疹，王笑民教授认为，在健脾温中、固护阳气的基础上，可加入赤芍、丹皮、桃仁、川芎、凌霄花及红花等凉血活血之药治其表，可使表面之阳热随血分而去。瘙痒严重者可同时给予防风、白鲜皮、苦参等祛风燥湿止痒。

4 病案举例

李某，女，51 岁，右肺腺癌伴脑转移1 月，于2017 年12 月13 日来诊。2017 年9 月因胸痛完善胸CT 示：右肺下叶内基底段结节，右侧部分肋骨密度增高。头MRI 显示脑内多发转移瘤，左侧额叶软脑膜异常强化，考虑转移可能性大。并于2017 年11 月15日行肺部穿刺术。病理示：腺癌；免疫组化：ALKventana（-），PD-L1（中等强度5%），ROS-1（-）。基因检测：体细胞变异，TP53 49.6%，EFGR 26.2%。骨显像示：1）双侧肋骨放射性分布不均匀；2）脊柱骨放射性分布欠均匀，骨关节病可能性大；3）左侧股骨放射性分布增高影。肿瘤标志物：癌抗原125（CA125） 49.4 U/mL，糖类抗原199（CA199）86.8 U/mL，癌胚抗原（CEA） 10.92 ng/mL。患者于2017 年12 月初开始服用特罗凯治疗，2017 年12 月13日来诊时服用已半月有余。症见：头晕、偶有头痛，严重时可导致恶心呕吐；面部红色皮疹，手指脱皮，左侧肢体麻木；时有口苦，纳可，大便每日2～3 次，不成形，小便调；入睡困难，眠浅易醒；舌暗红、苔白，脉弦细。证属肝郁脾虚，相火瘀毒。处方：桂枝10 g，白芍15 g，干姜10 g，大枣10 g，炙甘草10 g，黄芪30 g，柴胡30 g，黄芩10 g，半夏15 g，党参30 g，酸枣仁30 g，川芎15 g，知母10 g，茯苓10 g，细辛10 g，牡丹皮10 g，凌霄花10 g，半枝莲60 g，白花蛇舌草60 g，龙葵30 g，白英30 g，白芥子15 g，山楂、神曲、麦芽各10 g。20 剂，每日1 剂，水煎服，连续服用5 d休息2 d。

2018 年2 月7 日2 诊：复查肿瘤标志物癌胚抗原（CEA） 11.81 ng/mL。患者面部皮疹稍有加重，伴轻微瘙痒、疼痛，手指皲裂；头痛较前缓解，仍有眠浅多梦症状；便溏好转，小便可，舌红、苔薄白，脉弦。证属肝郁相火，瘀毒未尽。处方：穿山甲10 g，土鳖虫10 g，当归15 g，细辛10 g，柴胡30 g，黄芩10 g，半夏15 g，党参30 g，炙甘草10 g，大枣10 g，桂枝10 g，白芍15 g，酸枣仁30 g，川芎15 g，知母10 g，茯苓10 g，石韦10 g，瞿麦30 g，牡丹皮10 g，凌霄花10 g，半枝莲60 g，白花蛇舌草60 g，龙葵30 g，白英30 g。20 剂，每日1 剂，水煎服，服法同前。

2018 年3 月21 日3 诊：复查结果显示患者左侧额叶软脑膜异常强化较前减轻。症见皮疹明显减轻，头痛几无，但仍有头晕；大便基本正常，胃中冷痛，口中干涩，伴有牙龈出血；咳嗽，胸痛，眠浅。脉沉涩，舌淡苔白腻。证属浊毒内阻。处方：在前方基础上去细辛，加肉桂6 g，焦栀子10 g。后患者持续中药配合分子靶向治疗，皮疹几无，出血症状明显减轻，头晕，眠差等症状基本得到改善，肿瘤的发展得到控制。

按：本例患者为肺癌晚期，发现之初即存在脑转移，特罗凯治疗后迫使体内中焦阳气外泄而发为皮疹、腹泻及手足皮肤损害等症状。中医辨证为中焦脾胃阳虚为本，阳热毒聚于表为标的本虚标实之证，故治疗上应以黄芪建中汤加减温脾补中为前提，在此基础上加牡丹皮、凌霄花等凉血活血之品，同时应用大剂量半枝莲、白花蛇舌草、龙葵、白英等清热解毒药攻其癌毒。除此以外，患者还伴有头痛头晕等癌毒犯脑、风痰阻络的症状以及口苦等肝气不舒之症，故以柴胡桂枝汤疏少阳、太阳之气，川芎、细辛配伍行气活血，通经止痛，同时针对患者眠浅易醒的症状加以酸枣仁汤进行治疗，最后配以焦山楂、神曲、麦芽顾护脾胃。2 诊时患者皮疹稍有加重，但腹泻及头痛较前缓解，遂去干姜等大辛大热之品，加穿山甲、土鳖虫、当归等加强活血之功，另以瞿麦、石韦予热以出路，其余治法不变。3 诊时患者头痛、皮疹基本好转，但患者出现胃中冷痛的症状，考虑为攻其癌毒的寒凉药物所致，故原方基础上增加肉桂6 g 温阳暖胃制约其寒性，同时针对牙龈出血加焦栀子增强凉血止血之功。

5 结语

王笑民教授针对肿瘤患者靶向治疗导致的皮疹、腹泻等一系列的不良反应提出了中阳外泄的病因病机，认为靶向药物为大寒之品，直入脾胃则导致阴寒极盛于中焦，引发腹泻、恶心、呕吐等中焦寒凉之证。而入于人体的阴寒则将中焦阳气隔绝于外，外泄的阳气发散于人体肌表则为皮疹发生的病机。针对此类不良反应，应以温中焦之寒、补脾胃之虚为治本，清热凉血活血、祛风燥湿止痒为治标，标本兼治，寒热并调，靶向药物所致不良反应自然消除。