栀子豉汤治疗抑郁症的研究进展

尹树铸，昌 盛，元海丹*

(1.延边大学药学院,吉林 延吉 133002；2.吉林医药学院药学院，吉林 吉林 132013)

抑郁症是一种情绪障碍综合症，其特点是情绪低落、思维迟钝和兴趣减退，具有极大的危害性、高形态和复发率[1]。其临床表现主要为莫名的消沉、忧愁、焦虑和悲伤，常见睡眠不安、心中烦乱、精神恍惚等[2]。目前临床上常用的抑郁症治疗药物有丙咪嗪、阿米替林等，但是仅依靠西药治疗抑郁症不仅疗程时间长，而且具有口干、视力模糊、窦性心动过速、便秘、尿潴留、青光眼加剧、记忆功能障碍等不良反应,因此已经不能满足患者的需求。随着中医药研究的不断深入，应用中药治疗抑郁症越来越受到关注[3]。如：中药复方开心散通过影响海马脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达、褪黑素的分泌水平及神经递质的释放水平方面来治疗抑郁症[4]；中药巴戟天的主要成分中菊淀粉型低聚糖通过兴奋5-羟色胺能神经系统和影响多巴能神经系统产生抗抑郁的疗效[5]；槟榔成分中的酚类可能通过降低单胺氧化酶含量来提高脑内单胺类递质的含量，从而达到治疗抑郁症的效果[6]；中药刺五加通过升高慢性不可预知性应激抑郁模型大鼠海马组织中BDNF的表达，降低大鼠逃避潜伏期时间，显示出良好的抗抑郁活性[7]。

栀子豉汤出自张仲景《伤寒论》第76条[8]“发汗吐下后，虚烦不得眠，若剧者反复颠倒，心中懊恼，栀子豉汤主之”，由栀子和淡豆豉两味药组成，现代临床应用广泛，可治疗抑郁、失眠等症状[9]。据文献报道，栀子豉汤中的有效成分环烯醚萜类具有神经元保护功能[10-11]，对抑郁起到治疗作用。鉴于目前国内外对栀子豉汤抗抑郁机制研究报道作如下综述。

1 抑郁症发病机制的主流假说

世界卫生组织的一份报告指出，在2030年，抑郁症可能是导致过早死亡和丧失工作能力的最高风险因素之一[12]。但其发病病因、发病机制尚不清楚。人们普遍接受的观点认为，抑郁症的典型病因与遗传因素、免疫学、神经内分泌、神经化学以及社会和环境因素有关[13]。

1.1 5-羟色胺及其受体学说

5-羟色胺又名血清素，是一种广泛存在于哺乳动物大脑皮层质及神经突触内的抑制性神经递质。Coppen等[14]于1965年首先提出该学说，认为由于中枢系统中5-羟色胺的功能下降，引起突触间隙5-羟色胺含量下降进而引发抑郁症。

1.2 多巴胺及其受体学说

多巴胺是去甲基肾上腺素的前体物质，作为下丘脑和脑垂体腺中的一种重要神经递质调节人的情欲和感觉等。Randrup等[15]于1975年首先提出该学说，认为抑郁症患者脑内多巴胺功能降低可能与其抑郁症的发生有关。

1.3 去甲肾上腺素及其受体学说

去甲肾上腺素是一种主要由交感神经末梢释放的神经递质。Schildkraut等[16]于1965年首先提出该学说，认为由于大脑中枢系统中去甲肾上腺素含量不足而导致抑郁症。

1.4 乙酰胆碱能学说

乙酰胆碱是一种存在于神经细胞中的神经递质。Janowsky等[17]于1972年提出该学说，认为正常状态下人体内乙酰胆碱和肾上腺素处于动态平衡，一旦乙酰胆碱能神经元亢进和肾上腺素能神经元功能低下，这种平衡被打破是导致抑郁症发生的一个重要因素。

1.5 下丘脑-垂体-肾上腺素轴亢进学说

下丘脑-垂体-肾上腺素(the hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴主要调节食欲、睡眠及对应激的适应。研究发现HPA轴参与抑郁症的发生，大脑边缘系统与下丘脑之间神经信息传递障碍与抑郁症的关系最为密切，海马与HPA轴功能有关[18]。

1.6 下丘脑-垂体-甲状腺轴功能减退学说

Whybrow等[19]于1981年提出该学说，认为甲状腺功能与抑郁症有关。他们认为甲状腺激素能通过增加β-肾上腺素受体的活性，从而可能促进去甲肾上腺素在中枢感受器的作用。而下丘脑-垂体-甲状腺轴功能的减退可能会诱发抑郁症疾病的发生。

1.7 促炎症性细胞因子

马孟可等[20]发现促炎症性细胞因子可通过血脑屏障从而影响脑内单胺类神经递质代谢。

2 栀子豉汤的组成与药理作用

2.1 栀子豉汤的组成

栀子豉汤由栀子和淡豆豉两味中药组成。栀子具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒的作用，淡豆豉具有解表、除烦、宣郁、解毒之功效。两药相加具有清热除烦、宣发郁热之功效，使体内郁热得到清理、释放，从而可以使抑郁症不向气郁、血瘀、气虚、血虚、阴虚火旺等方向的发展[21]。

2.2 栀子的化学成分与药理作用

栀子中主要含环烯醚萜类(京尼平苷、羟异栀子苷等)、二萜类化合物(藏红花素、藏红花酸等)、三萜类化合物(栀子花甲酸、栀子花乙酸等)、黄酮类化合物、多糖、胆碱、熊果酸及各种微量元素[22]。研究表明，栀子具有保肝[23]、抗炎[24]、降血糖[25]、神经保护[26]等作用，其中，栀子中环烯醚萜苷类成分具有抗肿瘤、抗抑郁、抗炎、保护细胞[27]、降血糖等作用。栀子提取物对阿尔茨海默氏淀粉样蛋白β肽的Aβ(25-35)片段损伤PC-12细胞具有保护作用[28]。栀子煎剂和醇提物有降压作用[29]。

2.3 淡豆豉的化学成分与药理作用

淡豆豉药材中富含大豆异黄酮类成分，大豆苷、染料木苷、大豆苷元、染料木素等含量较高[30]，另含有少量有机酸[31]。研究表明淡豆豉具调节血脂、降低血糖、抗骨质疏松、抗动脉硬化、抗肿瘤以及免疫调节等作用[32-33]。淡豆豉中异黄酮类成分能够降低卵巢切除或不切除雌性小鼠的血清胆固醇浓度[34]。淡豆豉异黄酮浓缩物能改善胰岛素抵抗模型大鼠对胰岛素的抵抗[35]。淡豆豉中维生素K2或异黄酮对绝经后妇女不仅具有预防骨质疏松作用，还可改善更年期症状[36]。淡豆豉对乳腺癌细胞株MCF-7细胞的增殖有抑制作用[37]。淡豆豉上清液可诱发人肝癌细胞Hep3B的死亡[38]。此外，淡豆豉中含有的免疫调节物β-2,6-果聚糖，对变态反应性疾病的发生具有预防作用[39]。

2.4 抗抑郁作用有效部位筛选

张超云等[40]对栀子汤中挥发油、总多糖、异黄酮和总环烯醚萜4个部位进行筛选，发现挥发油和环烯醚萜苷可明显降低未知刺激所致抑郁症SD模型大鼠体重，升高抑郁大鼠血中多巴胺、5-羟色胺的含量，因此确定挥发油和环烯醚萜苷部位为桅子豉汤抗抑郁有效部位。

3 栀子豉汤抗抑郁症活性的研究进展与临床应用

3.1 栀子豉汤中抗抑郁的有效成分

Jeong[43]报道环烯醚萜类化合物对海马细胞具有神经保护作用。Qu等[44]用微透析法阐明了五环烯醚萜类在海马中的完整药代动力学过程及其在脑内的分布规律，并证实了五环烯醚萜类是抗抑郁的主要成分，能透过血脑屏障并且在大脑中靶向分布。Ren等[45]报道栀子中石油醚和正丁醇成分在小鼠强迫游泳实验、悬尾试验、蔗糖偏好试验中具有潜在的快速抗抑郁作用。

3.2 栀子豉汤抗抑郁的机制

Ren等[45]报道栀子的抗抑郁主要与其对海马中BDNF表达的上调有关。京尼平苷是栀子中的主要活性成分，能使慢性应激诱导的抑郁小鼠血清皮质酮水平、肾上腺指数和下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的mRNA表达下降。表明京尼平苷可以抑制HPA轴对应激小鼠的亢进作用，从而发挥抗抑郁的作用。Wang等[46]报道京尼平抗抑郁的机制可能与其改善单胺能神经传导系统和受体后信号通路的潜在功能有关，尤其是通过影响海马中5-羟色胺受体(HT1AR，5-HT2AR)和BDNF的水平。Chen等[47]报道给予慢性应激致抑郁的大鼠京尼平后肝脏代谢产物的1H核磁谱，说明了京尼平可能通过调节糖酵解、糖异生、三羧酸循环和肝脏脂质代谢发挥抗抑郁作用。崔元璐等[48]认为栀子豉汤中存在着栀子苷和京尼平苷，在机体内有京尼平-酪氨酸复合物的生物转化过程，且京尼平-酪氨酸复合物比栀子苷有更强的抗抑郁作用。

3.3 栀子豉汤抗抑郁作用的验证实验

Cai等[49]通过大鼠在蔗糖偏好试验中摄糖量的增加、旷场实验中运动和探索能力的增加、强迫游泳试验中游泳时间的增加等行为，证明了栀子中的主要活性成分京尼平苷对慢性应激诱导的抑郁大鼠具有显著的抗抑郁作用，其效果与阳性对照药氟西汀相似。Wang等[46]证明京尼平苷可逆转慢性应激诱导的抑郁大鼠体重下降和蔗糖摄入能力的降低。

3.4 栀子豉汤的临床应用

岑柏春[50]在栀子豉汤加味治疗抑郁症48例的临床观察中，将48例抑郁症患者随机分为治疗组(服用栀子豉汤加味)和对照组(服用五味安神颗粒)，分别服用药物8周后，观察栀子豉汤加味治疗抑郁症的疗效的实验结果中，治疗组抗抑郁总有效率92%，对照组抗抑郁总有效率为79.2%，两组抗抑郁总有效率有着显著性差异(P<0.05)。董焘[51]在栀子豉汤加味治疗抑郁症142例的临床观察中，将48例抑郁症患者随机分为治疗组(服用栀子豉汤加味)和对照组(服用盐酸氟西汀)，两组均治疗12周，观察栀子豉汤加味治疗抑郁症的疗效的实验结果中，治疗组总有效率为92.96%，对照组总有效率为77.46%；治疗组汉密顿抑郁量表评分与抑郁自评量表12周后较治疗前显著减少(P<0.05)，表明加味栀子豉汤治疗抑郁症疗效显著。

近年来，随着人们生活压力的增加，抑郁症发病率呈逐年增加趋势，应用中药治疗抑郁症越来越受到重视。栀子豉汤对抑郁症的治疗有着显著的效果，且其相对于西药，具有不良反应较少，毒性较小的优势。因此对栀子豉汤抗抑郁作用的开发与研究具有重要的临床意义。然而对于该复方的相关研究报道还较少，这使得应用栀子豉汤治疗抑郁症尚缺少充分的现代理论科学依据。因此通过对复方制剂的配伍机制、活性成分的筛选与鉴定、药效学与药代动力学谱-效关系表征，对栀子豉汤抗抑郁的活性成分进行进一步研究，进一步阐明其发挥药效的作用机制，为抗抑郁药物的开发和临床应用提供充分的理论依据。