PET/CT技术在前列腺癌诊断中的应用进展

吕慧民

（南昌市第一医院影像科，南昌 330006）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性最常见的恶性肿瘤之一，在美国发病率占第1 位，死亡率仅次于肺癌[1]。2018 年美国PCa 新发病和死亡人数达到历史高值[2]。 流行病学数据显示，随着中国人口老龄化进程的不断加快，PCa 的发病率与病死率迅速升高[3]。然而，PCa 的生物学行为与临床情况有很大的异质性， 使得它的早期和鉴别诊断非常困难，导致一经发现多已为晚期，错过了最佳治疗时间。 因此，具有高灵敏性和准确度的成像技术对于PCa 的诊断十分关键。PCa 的影像学评价方法有多种,包括计算机断层扫描(computerized tomography，CT）、骨显像、经直肠超声、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI) 和正电子发射计算机断层显像( positron emission tomography，PET)。传统的成像方式, 比如CT 或MRI 对转移灶的识别准确率低, 对早期的淋巴结转移和远处转移诊断效能较低； 而老年人骨骼的退行性改变使骨扫描的特异性降低[4]。 临床上对高特异性和高灵敏度的需求，催生了多种替代成像的方法， 迄今最有效的是PET/CT 和 PET/MRI 技术。 PET/CT 技术融合了 CT解剖图像和PET 功能代谢图像的独特优势， 让医生在了解生物代谢信息的同时也能获得精准的解剖定位[5,6]。 因此，该方法对于PCa 的诊断具有重要的临床意义。 并且随着研究者对PET/CT 显像剂的研究不断深入，越来越多的放射性显像剂用于PCa的诊断, 如18F - 氟代脱氧葡萄糖 (18F -fluorodeoxyglucose，18F -FDG）、11C - 胆 碱 （11C -choline，11C-CH）、Na18F、 前 列 腺 特 异 性 膜 抗 原（prostate specific membrane antigen, PSMA）等。 这些不同显像剂的使用也进一步提高了PET/CT 技术在PCa 诊断中的灵敏度和特异性[7]，特别对于难以诊断的原发性、 骨转移和生化复发方面的精准诊断具有重要的临床价值和指导意义。 本文拟对近10 年PET/CT 技术在PCa 诊断中的应用进行综述，以期为PET/CT 在临床上的使用和显像剂的选择提供参考。

1 PET/CT 的应用背景

PET 是在分子水平上利用影像技术研究人体组织代谢和受体功能的一种最先进的设备，已经成为肿瘤、心脑疾病诊断的一种最有效的方法，能提供很多疾病在发展过程中的早期信息，可以进行超前诊断。 但是PET 在分辨率和解剖定位方面存在不足， 而CT 是最常用的医学结构成像设备之一，利用人体组织密度差进行成像，其空间分辨可达到亚毫米级，分辨率高，定位准确。CT 与 PET 的有机结合取长补短，可将解剖结构影像与功能/代谢/生化影像精确重叠显示， 一次检查即可完成全身成像，获得冠状面、矢状面、横断面3 个方向的全身断层图像，能够同时探测全身其他部位是否存在转移灶。 因此，PET/CT 对PCa 诊断、分期的高准确性，能让医生获得更为全面的信息，这对PCa 的诊断、定位和治疗计划有很大的帮助[8,9]。

2 显像剂

2.1 显像剂18F -FDG PET 显像剂的开发和利用是PET 显像的重要组成部分， 目前应用最广泛的显像剂是18F-FDG， 它被称为 “世纪分子”。18FFDG PET/CT 对PCa 的诊断具有较高的灵敏度和临床应用价值。18F -FDG 是葡萄糖的类似物，反应肿瘤的糖代谢水平，恶性肿瘤细胞代谢旺盛，较正常细胞多，从而使肿瘤显像，然后通过半定量测量肿瘤标准摄取值（standard uptake value，SUV）对疾病进行诊断[10]。 然而，组织中葡萄糖的摄取并不具有特异性，除了癌灶之外，良性的病灶也可以表现为显像剂的高度摄取。 并且原发的PCa 体积较小、生长缓慢、分化程度高，其FDG 摄取较低，致使它与正常组织和前列腺增生之间难以鉴别；并且膀胱的生理性排泄和肠道生理性摄取常干扰位于病灶和盆腔内淋巴结的检测，所以18F-FDG PET/CT 在原发PCa 的早期诊断方面的应用具有一定的局限性[11]。

2.2 显像剂11C-CH 随着各类新型显像剂的不断研制、 开发和应用，18F-FDG 单一应用的局面已经被逐步打破。 显像剂11C-CH 及其类似物被认为是PCa PET/CT 显像的最佳选择。 碳是构成生物分子的主要元素，11C 可取代有机分子中任意位置上的12C，而不致引起该分子的生物化学性质发生改变。由于PCa 细胞膜合成速度明显增加， 随之癌细胞的胆碱运输及胆碱激酶水平明显升高，因此，通过显示胆碱在癌细胞的代谢可有效检测PCa 细胞[12]。11C-CH 在膀胱有很低的摄取， 尿液中胆碱的排泄很少，所以11C-CH 显像剂在PCa 诊断中有其独特的优势[13]。

尽管11C-CH 作为PCa 显像剂应用于临床是一个里程碑式的进展，但由于11C-CH 半衰期较短(约为20min) ，而且生产11C-CH 需要回旋加速器，因此在一定程度上限制了其在临床的普及应用。

2.3 显像剂Na18F Na18F 是 PET/CT 的骨显像剂，国内目前还未上市。 Na18F 在骨骼中的摄取程度与骨骼的代谢活性有关,18F 随血流迅速扩散到骨细胞间隙， 通过化学吸附作用迅速与羟基磷灰石分子中的羟基进行交换, 在成骨细胞活动活跃的区域,18F 与骨组织有很大的亲和力,因此18F 被大量的摄取， 而且骨骼的摄取与骨血流和成骨细胞的活性成比例。Na18F PET/CT 有望成为骨转移癌的临床常规检查手段[14]。18F-NaF PET / CT 技术具有血浆蛋白结合率低、骨吸收快和空间分辨力高等优点。利用SUV 值可以有效区分转移的癌变组织和良性组织区域。 此外，由于在发生溶骨性病变的病灶周围通常有一层成骨活性细胞存在，18F-NaF PET/CT 还可以检测出溶骨性病变和胚性骨性病变[15]。

2.4 显像剂PSMA PSMA 的表达程度在组织病理学水平上与癌症分级和分期相对应, 促使了以PSMA 为靶点的许多放射性药物的开发,PSMA 靶向PET 成像具有在多种疾病状态下检测PCa 部位的显著敏感性和特异性。 这种成像方式的最大用途是在患有生物化学复发性PCa 的男性身上[16]。PSMA 没有天然的配体，最近以PSMA 的细胞外活性部分（叶酸水解酶Ⅰ）为靶向小分子抑制剂的研究越来越广泛[17]。它可被11C、18F、89Zr、64Cu、86Y 和68Ga 等多种放射性核素标记，其中又以68Ga-PSMA最受关注。

使用18F 对 PSMA 的配体进行标记的的研究报道也陆续出来。 可能是未来此类药物发展的主要趋势之一[18]。 因为由回旋加速器生产的18F 产量要比由发生器洗脱的68Ga 大很多， 可以接受更大的检查量，且18F 的显像更优，对显像剂量的管理也更方便。但是目前针对18F 标记的 PSMA 配体的研究不多，需要进一步的基础及临床试验来支持。PSMA 显像剂在PCa 的早期诊断、治疗、病情评估方面都具有较高实用价值，具有一定的临床意义。3 PET/CT 技术在PCa 诊断中的应用3.1 PET/CT 在原发性PCa 诊断的应用 因PCa 在早期缺乏特异性临床表现， 而导致错过了最佳的治疗时间,因此，PET/CT 成像技术对PCa 原发性诊断显得尤为重要。 研究者们也对PCa 原发性诊断中进行了大量研究与分析， 如张福明等的分析结果显示18F-FDG PET/CT 在诊断PCa 的敏感度为91.1%，准确度为82.9%，特异性为42.9%[19]。 有部分研究者们认为11C-CH 显像剂是诊断PCa 的最佳选择，探测率可达到94%[20]。 其中冯亚琪等对一名66 岁的男性患者进行诊断时先采用了18F-FDG PET/CT 检查，对前列腺原发病灶未能明显显示，次日进行11C-CH 显像发现前列腺右侧叶代谢异常增高，为PCa 的诊断提供了关键影像学证据[21]。 此外,姜梅等对63 例前列腺病变患者也进行18F-FDG和11C-CH PET/CT 检查， 比较两者诊断效果的差异， 结果也表明11C-CH 对PCa 的诊断效能 (特异度、阳性预测)高于18F-FDG[22]。

除此之外，新型显像剂PSMA 类也常用于PCa的原发性诊断， 如68Ga-PSMA，18F-PSMA，64Cu-PSMA 等。 其中68Ga-PSMA-11PET/CT 是近期报道的最多的用于PCa 原位诊断的方法。 李林娟等人的分析结果表明68Ga-PSMA-11 显像诊断PCa 的敏感性（100%），准确率（95%），特异性，阳性预测值，阴性预测值均明显高于18F-FDG，并且不同核医学医生对68Ga-PSMA-11 图像判读结果比18FFDG 的一致性更高[23]。 而相对68Ga-PSMA-11，18FPSMA-1007 PET/CT 的研究更为少见，是目前针对PCa 的先进影像学评估方法。 李曾等研究18FPSMA-1007 PET/CT 在初诊中对原发灶和转移灶精准诊断的价值及对临床治疗决策的影响， 结果表明18F-PSMA-1007 诊断PCa 准确率为100%，肿瘤组织呈现局灶性放射性摄取，灵敏度、阳性预测值准确率均为100%。 中位SUVmax 为13.05 且与PSA 及Gleason 评分均没有显著相关性 (P＞0.05)。诊断后 47.1%患者改变了原治疗方案[24]。 虽然该研究中作者的样本量较少， 但从研究可以看出，18FPSMA-1007 PET/CT 对PCa 原发灶的诊断还是有非常好的效果。

3.2 PET/CT 在PCa 骨转移诊断中的应用 PCa 属于亲骨性肿瘤，所以最常见的转移部位是骨骼，有数据显示约30%的患者在就诊时就已经发生了骨转移， 而达到晚期高达70%以上患者都存在骨转移[25]。Na18F PET/CT 对骨转移瘤检测有较高的灵敏度甚至认为它的灵敏度优于胆碱,但其特异性不如胆碱好[26]。 郭飞虎等对 2000 年-2018 年公开发表的Na18F PET/CT 用于骨转移诊断的文献进行Meta分析, 结果表明Na18F PET/CT 对PCa，肺癌和乳腺癌骨转移的诊断均有较好的效果[14]。 E.Dyrberg 等对 2016 年 5 月-2017 年 6 月期间的，30 天内均进行了 Na18F PET/CT,68Ga-PSMA PET/CT 和 WBMRI （Whole-body magnetic resonance imaging，WB-MRI） 扫描的60 例PCa 患者的扫描结果进行统计分析比较，结果显示68Ga-PSMA PET/CT 的诊断灵敏度、 特异性、 整体准确度均为100%，Na18F PET/CT 分别为 95%，97%，96%，WB-MRI 分别为80%，83%，82%。 PSMA-PET/CT 与 Na18F PET/CT无统计学差异(P=0.48)，但与WB-MRI 相比整体准确度更显著 （P=0.004）。 对于骨转移检测，PSMAPET/CT 与最终诊断高度一致（k=0.97），指标试验间一致性较高（k=0.93）。 总体而言，PSMA-PET/CT的整体准确度优于WB-MRI，但不优于Na18F PET/CT[27]。越来越多的证据证明了,68Ga-PSMA-PET/CT对骨转移有更高的检出率，并且优于骨扫描[28]。

3.3 PET/CT 在PCa 生化复发诊断中的应用 随着PCa 根治术联合内分泌治疗和放射治疗的广泛开展， 虽然许多患者得到了根治和长期生存， 但约40%的患者在初次治疗后10 年内还是会发生生化复发，其中45%-55%的患者存在局部复发，区域淋巴转移或远处转移,所以生化复发的早期识别和及时治疗是治疗和预防PCa 生化复发的关键。 PET/CT 成像技术因其独特的优势在早期评估PCa 生化复发患者取得了较佳的效果。 据文献报道，以18F-FDG[29],11C-CH，18F-胆碱[30]，11C-乙酸盐，PMSA[31]等为显示剂的PET/CT 成像技术对于PCa 术后生化复发均有不同程度的价值。PSMA 相关的小分子探针对PCa 术后生化复发检测有非常好的效果[32]。 Janice S.H.等用68Ga- PSMA-PET/CT 对前列腺术后临床复发的概率，结果表明68Ga- PSMA-PET/CT 对小体积和隐匿性转移的术后转移是一个非常有效的成像工具[33]。 近期，Felipe Couago 等对68Ga- PSMA-PET/CT 检测PCa 术后情况分析，结果显示有70.4%的患者呈阳性，并且在这些患者当中68.75%的患者在68Ga-PSMA PET / CT 之前进行的其他影像学检查如MRI，CT 或骨扫描均无法检测到癌性病变的存在，也再次证实了68Ga-PSMA对PCa 术后生化复发检测具有较高灵敏性和有效性[34]。

3.4 PET/CT 在PCa 中诊断其它方面的应用 PET/CT 除了在PCa 原位诊断，骨转移诊断，生化复发方面的诊断有大量应用和研究外， 在PCa 治疗过程中了解淋巴结转移，远处转移，帮助疾病分期治疗等其它方面也有应用与研究。 如，Mohsen Beheshti 等报道了用18F-CH PET/CT 对 130 例有中高度包膜外浸润风险的PCa 患者进行了较好的术前分期[35]；Riccardo Schiavina 等报道了11C-CH PET / CT 对极高风险的PCa 患者术前分期准确度非常高[36]；Tamerzülker 等用68Ga PSMA PET/CT评价多西紫杉醇治疗PCa 的效果[37]等。 除此之外，还有些研究者将PET/CT 技术联合其它成像技术和指标共同应用在PCa 的诊断中提高诊断的准确度，如刘春利等采用PET/CT 和多参数磁共振成像联合使用分析移行带PCa，结果表明检出肿瘤的灵敏度为100%，特异性为93.7%，为移行带PCa 的检出和诊断提供了新的思路和方法[38]；吴凌梅等用18F-FDG PET/CT 联合前列腺血清学指标准确鉴别PCa 和前列腺增生[39]等。

4 小结

随着各种新型显像剂的发现、 更新和完善，PET/CT 技术在PCa 诊断中的应用更具广泛性和针对性。18F-FDG PET/CT 因其独特的机制和较高的灵敏度在PCa 诊断上能广泛应用；11C-CH PET/CT 较高的特异性在PCa 诊断中有其独特的优势；Na18F PET/CT 有望成为PCa 骨转移的临床常规检查手段；PSMA-PET/CT 在PCa 的诊断中表现出了很好的应用前景，对于原发性PCa 诊断，尤其是生化复发诊断有非常好的效果。 各种显像剂之间是独立存在，又是相互联合的，各自表现出了独特的优势， 同时也能取长补短互相联合协同应用于肿瘤的诊断中去。 而明确界定肿瘤初始分期阶段，原发和复发阶段的临床病理特征， 了解不同显像剂之间的检测率和准确性信息， 也将有助于制定个体化的治疗方案，影响临床治疗决策，提高临床应用效果。