CD147与前列腺癌关系的研究进展

李泽颢,徐海月,聂春华,王立国*

(1.吉林医药学院,吉林 吉林 132013;2.延边大学,吉林 延吉 133000)

前列腺癌(prostate cancer,PCa)是欧美国家常见的严重威胁中老年男性健康的恶性肿瘤，其发病率及死亡率都居高。中国虽然是PCa的低发区，但是近年来随着中国老龄化的人口的增多，饮食结构与生活习惯的进一步改变，PCa的发病率也逐年升高，PCa也愈来愈受到民众的关注[1-2]。细胞外基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)诱导因子，又称CD147，属于IGSF家族成员。已有大量研究结果表明癌症恶性程度越大，CD147的表达越高[3]，这足以看出CD147与恶性肿瘤的相关性。近年研究表明，CD147与PCa的发生发展也有重要联系。

1 CD147的结构

CD147是免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜糖蛋白，1984年首次在肺癌细胞中被发现，是一种能刺激人成纤维细胞胶原酶活性的分泌因子。CD147在多种细胞广泛表达，包括内皮细胞和上皮细胞等，是一种多功能糖蛋白。CD147最初被称为肿瘤细胞衍生的胶原酶刺激因子,由于它能够诱导多种MMPs的产生，因此被重新命名为细胞外基质金属蛋白酶诱导因子重组蛋白(recombinant extracellular matrix metalloproteinase inducer,EMMPRIN)。CD147胞外区含有2个免疫球蛋白样结构域(其一是单跨膜结构域，另一个是胞质结构域)，它由处在人类染色体19p13.3上的Bsg基因编码。迄今为止，已鉴定出4种CD147亚型(basigin-1、2、3和4)，而其中的basigin-2是典型的具有两个免疫球蛋白样结构域的亚型，也是我们所熟知的CD147。CD147mRNA的长度约1.7 kb，编码269个氨基酸，分子量约为27 kD。依据其糖基化的不同，分为高糖基化和低糖基化两种形式。CD147高糖基化形式是成熟蛋白，而低糖基化是以翻译后修饰中的过渡形式存在[4]。

2 CD147与PCa

2.1 抑制自噬

自噬是一种重要的细胞机制,包括清除衰老、堆积和错误折叠的蛋白质，降解受损的细胞器，借此来调节细胞生长与衰老。细胞自噬是一把双刃剑，既可以使缺乏营养的癌细胞适应不断变化的外界条件，避免他们死亡；但是细胞又会因自噬过度导致死亡[5]。防治心脑血管疾病肿瘤的发生需要细胞摆脱两个独立障碍：衰老与复制性危机。复制性危机是一种与衰老无关的过程，通过消除被细胞周期检查点所中断的癌前细胞，是避免细胞发生癌变的最终屏障。它有着极强的抑癌作用，可调控大量细胞的死亡。研究表明，细胞死亡的关键是细胞自噬的激活，因为抑制自噬会使细胞规避危机状态，促进了细胞持续增殖与使不稳定基因组堆积，增大了细胞癌变概率。由此可见癌症发生的必需条件为自噬功能的丧失。因此调控肿瘤细胞自噬可以作为治疗癌症的新思路[6]。

研究表明，通过饥饿诱导的PCa细胞自噬实验中，CD147表达增强，说明CD147与细胞自噬有关。LC3是最终形成自噬体所必需的，以两种形式存在，一种是胞浆型(LC3-Ⅰ)，另一种是脂质磷脂酰乙醇胺-共轭形式(LC3-Ⅱ)，它们被插入生长的自噬体内外膜中。LC3-Ⅱ转移到自噬体膜上是自噬体形成必不可少的一步。CD147的下调导致LC3-Ⅱ表达增加，GFP-LC3点状形成，这些现象是表明自噬的两个重要指标。磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)通路是其中一条抑制自噬的通路。研究显示，沉默CD147导致细胞磷酸化Akt(p-Akt)和磷酸化mTOR(p-mTOR)水平显著降低，LC3-Ⅱ水平升高，表明PI3K/Akt/mTOR通路参与了CD147的自噬调控。CD147可以通过PI3K/Akt/mTOR途径抑制饥饿诱导的PCa细胞自噬性死亡，防止细胞过度死亡[7]。此外，Beclin-1是重要的自噬促进因子，但是在PCa患者中易出现Beclin-1的单基因缺失，并且缺失该基因也会有更大概率患PCa。说明Beclin-1可以起到抑制PCa的作用。CD147也可以通过Beclin-1抑制自噬从而提高PCa细胞的存活率[8]。

2.2 促进侵袭与转移

预转移小生境对肿瘤转移有着重要意义。细胞外基质重塑是肿瘤预转移小生境形成的一个关键过程。而MMPs与细胞外基质重塑有关。MMPs蛋白家族在许多正常的组织重构和异常的生物学过程中起着重要作用，例如破坏基底膜。而基底膜的破坏是大多数恶性肿瘤侵袭转移的重要因素。干扰CD147会使MMP2与MMP9表达下调，PCa侵袭能力显著降低。CD147可通过刺激周围的成纤维细胞分泌更多MMPs参与肿瘤侵袭与转移。有研究表明，MMP2与MMP9在PCa中的表达比正常组织明显，并且细胞外基质中的结构蛋白大幅减少，特别是基底膜中最丰富的成分——Ⅳ型胶原。MMP9的表达增强不仅促进了肿瘤细胞的侵袭，还通过释放Kit-配体等可溶性因子，与Lysl Oxidase(LOX)共同促进骨髓衍生的树突状细胞(BMDC)向转移生态位聚集。LOX作为基底膜Ⅳ型胶原交联剂在转移前部位聚集，导致BMDC通过MMP2的高表达而产生IV型胶原肽降解IV型胶原加速BMDC细胞在小生境的聚集。因此MMP2与MMP9是PCa侵袭的关键分子。CD147的单个跨膜结构域参与MMP蛋白的诱导，并且CD147的39号氨基酸胞质结构域必须与肿瘤启动子Caveolin-1结合，因此PCa中的CD147可以通过诱导MMP蛋白，溶解基底膜，因而促进了PCa的侵袭与转移[9-11]。

2.3 促进增殖

有研究表明，PCa细胞可以通过雄激素受体(AR)和调节细胞周期两种方式来促进PCa细胞的增殖。

AR在PCa的增殖中起着关键的作用。β-catenin作为AR的辅助因子，能与AR共同作用，并作为辅助激活剂增强雄激素诱导的AR介导的转录。糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是p-Akt的靶点，可调节β-catenin的稳定性。CD147基因可诱导GSK-3β在Ser 9上的磷酸化，促进Akt通道磷酸化，减少β-catenin在Ser 33/37和Thr 41上的磷酸化，从而阻碍β-catenin泛素化，使β-catenin更为稳定，促进了其在细胞核中的聚积，促进了增殖。因此CD147作为上游信号调节Akt/GSK-3β/β-catenin/AR信号网络和促进PCa细胞增殖[12]。

G1期是细胞周期中细胞生长并合成mRNA和蛋白质以进行DNA合成的重要阶段，它决定了细胞是否进入细胞周期。有研究表明沉默CD147可导致细胞周期中G0期与G1期比值升高，S期与G2期显著缩短，细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)水平显著降低，这表明G1期停滞。这些结果表明沉默CD147后抑制Cyclin D1的表达来抑制PCa细胞的增殖，从而阻滞G0/G1期细胞而终止细胞周期[13]。又有研究表明，AR还可以通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K/Akt)非依赖性激活人的雷帕霉素靶点与随后完成转录的Cyclin D1加强表达起协同作用来刺激PCa细胞的增殖[14]。因此CD147可通过AR来加强Cyclin D1表达进而促进细胞周期进展从而起到促进PCa增殖的作用。

3 CD147在PCa早期诊断与预后中的作用

前列腺特异抗原(prostate specific antigen，PSA)是临床上PCa诊断中最敏感的肿瘤标志物。美国放射治疗及肿瘤学会公认的放疗后生化衰竭标准为PSA水平高于最低点2 μg/L[15]。欧洲PCa随机筛查研究表明，76%的PSA水平并未发现有异常的患者，但其前列腺穿刺活检水平升高；12%的男性在3轮PSA测试后至少收到1份假阳性结果。PSA的敏感性差以及假阳性率高既导致了患者不必要的穿刺活检也引发了患者的心理负担[16]。因此需要一个敏感性更强的，能提前预估PCa生物学复发可能性的指标。已有大量研究结果表明癌症恶性程度越大，CD147的表达越强。因此CD147可作为恶性肿瘤预后与早期诊断的一种生物学指标。Zhong等评估了240名确诊为PCa的患者的CD147表达情况，发现PCa患者的CD147阳性表达率高于正常人，且CD147的表达增高与Gleason评分增高有关[17]。Pértega-Gomes等取样了171列前列腺切除术患者的前列腺组织，证实了CD147的表达水平与PSA水平，TNM分期以及Gleason评分呈正相关，CD147的过度表达会导致PCa的预后不良[18]。CD147与PCa的发生发展有密切联系，也可能在未来PCa的诊断与预后评估中发挥作用。

但是，有实验表明在PCa组织中膜相关CD147与正常前列腺组织相比表达明显降低，并且CD147表达越少，Gleason评分反而升高，由此提出CD147在PSA复发的预后方面意义不大[19]。因此CD147表达水平能否作为PCa患者早期诊断与预后的一个指标，仍需要深入研究探讨才能确定。

CD147在PCa发生发展中发挥着重要的作用，可通过刺激多种MMPs的合成，激活肿瘤血管生成和细胞存活信号而发挥致癌作用。目前CD147在PCa早期诊断与预后方面已经有了初步成效，但还未投入临床运用。阻断CD147的表达可以抑制PCa的发生发展的许多进程，这可能会成为未来PCa治疗的新思路。相信随着科技的进步以及研究的深入，CD147能为PCa治疗提供新方法。