新型冠状病毒肺炎疫情期间结直肠癌化疗的价值与实施策略*

高显华，刘连杰，张卫

海军军医大学附属上海长海医院肛肠外科 上海 200433

2019年12 月开始，新型冠状病毒肺炎（2019 novel coronavirus pneumonia，NCP）从我国武汉开始扩散[1-2]，现已蔓延到了全国，甚至全球[3]。冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起流感、中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）和严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。该病毒的潜伏期为1～14天，平均3～7天，潜伏期也有传染性。因为可以人传人，而且传染性极强[4]，给防疫工作带来了很大的挑战[5]。世界卫生组织（WHO）于2020年1月31日宣布NCP疫情爆发构成了“全球突发公共卫生事件”。2020年2月12日，国际病毒分类委员会宣布此种病毒的正式分类名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）。而WHO同日宣布，由这一病毒导致的疾病正式名称为COVID-19。时至今日，NCP病例还在不断增加，形势仍然很严峻。疫情期间，结直肠癌患者在诊治过程中遇到了许多难题。出于对疫情防控的考虑，国内大多数医院暂停了结直肠癌（CRC）的择期手术和放疗，化疗成了目前唯一能实施的治疗手段。本文将介绍化疗在CRC综合治疗中的价值和适应证，并讨论在NCP疫情期间，CRC患者化疗方案的选择及安全、可行的实施策略，供广大临床医师和患者参考。

1 疫情期间化疗在CRC综合治疗中的价值

CRC患者的综合治疗以根治性手术为主，包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗方式。手术治疗一般住院时间较长，疫情期间易造成患者聚集、人流量增加，且这些患者大多年龄大、体质较差、术后合并症多，容易发生被动感染[6]。医院病房通常是两人甚至多人同住，而且病区的空调新风系统相互连通，容易发生交叉感染。一旦出现一例NCP患者，就可能会导致大量人群被感染。所以，目前国内大多数医院已暂停所有择期手术。放疗是在密闭环境中进行的，若每天有大量患者和家属进出，也很容易造成疫情传播。目前CRC常用的化疗方案为CAPEOX方案，即口服卡培他滨+静脉滴注奥沙利铂，患者只需要每隔三周到医院接受一次奥沙利铂静脉滴注，每次只需要在医院停留2～3小时，其它时间在家口服药物即可，大大减少了交叉感染的机会。目前CRC主流化疗方案在很多基层医院也能开展，不需要长途跋涉前往大城市，可减少因乘坐飞机、火车和长途客车等引起的交叉感染。所以，在此种形势下，化疗就成了CRC患者比较安全的首选治疗方式。

2 化疗的适应证

2.1 Ⅱ、Ⅲ期CRC手术后的辅助化疗

目前CRC的治疗仍然是以手术为主的综合治疗，并在手术后辅以化疗和放疗，达到根除微小转移灶，延长生存时间的目的。化疗在Ⅲ期CRC术后辅助治疗中的临床价值已经得到了国际学术界的一致认可，但是Ⅱ期结肠癌手术后是否需要行辅助化疗目前还存在争议[7]。所有Ⅱ、Ⅲ期的直肠癌术前如果未行新辅助放化疗，术后均推荐行辅助放化疗[8]。

2.2 化疗在Ⅳ期转移性CRC的应用

化疗在转移性CRC的治疗中应用很广[9-10]，包括：（1）对于临床危险评分（clinical risk score，CRS）评分≥3分的初始可切除的CRC合并肝转移，可以行术前新辅助化疗；（2）对于初始不可切除的CRC合并肝转移，可以先行转化治疗，待肿瘤缩小降期后，再行手术切除肝转移灶；（3）对于原发灶和肝转移灶均已切除的CRC肝转移患者，术后还需要行辅助化疗；（4）对于无法根治性切除的转移性CRC，通过维持治疗和姑息化疗也可以缓解症状，提高生活质量，延长生存时间。

2.3 CRC的新辅助放化疗

新辅助化疗可缩小肿瘤病灶，包括原发灶和转移灶，降低肿瘤分期，提高手术切除率，降低复发率和远处转移率[11]。但缺点是如果治疗中出现肿瘤进展，则可能错失手术时机。术前新辅助化疗一般不应超过6个周期。根据2020年版的NCCN临床实践指南，下列情况可以使用新辅助治疗：cT4期或者复发性结肠癌；局部不可切除的CRC；Ⅱ期或Ⅲ期的直肠癌。Ⅱ期或Ⅲ期直肠癌由于局部复发率较高，而且术前的临床分期可能不准确，都常规推荐行术前新辅助放化疗。

2.4 直肠癌新辅助放化疗后等待手术期间的化疗

局部中晚期的直肠癌患者在完成长程新辅助放化疗后，手术时机的选择目前仍存在争议。一方面，等待的时间越长，肿瘤的降期率和病理完全缓解率越高；另一方面，长时间的等待也可能使肿瘤进展和远处转移的风险增加。目前，多数学者认可的标准为新辅助放化疗结束后6～8周行手术治疗。但是，如果碰到一些特殊的情况不能及时手术，也可以推迟至放疗结束后16周。在等待期间可以加做2～4次CAPEOX方案的化疗[12]。

2.5 直肠癌的单纯新辅助化疗

中山大学第六附属医院牵头的大型FOWARC随机对照临床研究，纳入495例Ⅱ～Ⅲ期直肠癌患者，随机分成5-FU单药化疗联合放疗组、FOLFOX6化疗联合放疗组及单纯mFOLFOX6化疗组，研究结果显示3组的OS、DFS差异均无统计学意义[13]。由此可见，单纯化疗的效果并不比联合放化疗差。所以，对于因为各种原因无法行放疗的直肠癌患者，单纯的新辅助化疗也是一种选择。

2.6 直肠癌的全程新辅助治疗

近年来，有学者开始尝试将直肠癌手术后的化疗提前到术前放化疗和手术之前，这种方法称为全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）。西班牙的随机对照临床试验GCR-3显示，TNT组具有与常规治疗组相似的病理完全缓解率，而且毒性较小，耐受性更好，化疗完成率更高[14]。从2015年开始，TNT方案就已经被NCCN指南纳入了直肠癌的备选治疗方案当中[15]。

2.7 早期CRC的术前新辅助化疗

Habr-Gama等[12]将新辅助放化疗用于治疗cT2N0M0的早期低位直肠癌，发现治疗效果比中晚期直肠癌更好，病理完全缓解率高达44%。既然新辅助放化疗可用于治疗早期直肠癌，那么单纯的新辅助化疗是否也可以用于治疗早期结肠癌？目前还没有相关的报道。笔者认为，尽管新辅助化疗可能不适合常规用于治疗早期CRC，但是在无法行手术、放疗和内镜下治疗的特殊情况下（比如此次疫情期间），早期CRC也是可以考虑行术前新辅助化疗的。因为化疗可以延缓病情进展，甚至使病灶缩小降期。

3 化疗方案的选择

目前CRC可用的化疗方案有很多，基本上是氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨等药物的各种不同组合。最常用的化疗方案包括FOLFOX、CAPEOX、FOLFIRI和卡培他滨单药口服[16]。CRC术后辅助化疗最常用的是FOLFOX方案和CAPEOX方案，FOLFIRI方案则在转移性和复发性CRC中应用较多。卡培他滨口服比静脉微泵5-FU更方便，腹泻、口腔炎、恶心呕吐和脱发等并发症的发生率更低。这使得卡培他滨逐渐替代了各种联合治疗方案中的5-FU，并且成为CRC患者单药治疗策略的第一种药物[17]。目前CAPEOX方案已被广泛应用于临床，还有多个临床研究开始尝试联合使用卡培他滨和伊立替康（XELIRI）治疗转移性CRC，Ⅲ期随机对照临床研究显示XELIRI耐受性良好，在总生存率方面不逊于FOLFIRI，并认为mXELIRI可以替代FOLFIRI，作为转移性CRC的标准二线治疗方案[18-19]。常规的5-FU微泵静脉炎的发生率较高，所以一般需要留置PICC管，而PICC管需要每周去医院门诊维护，会增加感染NCP的风险。所以，我们建议疫情期间，尽量用卡培他滨口服代替联合化疗方案种的5-FU微泵静脉用药。

另外，联合化疗方案中，静脉滴注奥沙利铂或伊立替康需要到医院才能实施，亦可能增加感染NCP的风险。所以，如果患者肿瘤复发转移的风险不高，或者年龄大、全身情况较差，也可以选择口服卡培他滨单药化疗。该方案副作用比较小，而且在家口服药物即可，无需到医院治疗。另外，由于疫情期间住院困难，各种化疗药物的剂量不能太大，以免出现各种严重的不良反应，又无法住院治疗，从而带来严重的后果。一定要根据患者的具体情况，选择患者能耐受的最佳方案和最佳剂量。

4 化疗和靶向治疗的联合应用

在常规化疗的基础上加用西妥昔单抗和贝伐珠单抗用于治疗转移性CRC，效果更好，并且不会增加不良事件的发生率[20-21]。对于潜在可切除的转移性CRC患者，靶向药物的作用更为重要，可以增加转化成功率。一般认为，停用化疗4周后可以手术；但如果联合使用贝伐珠单抗，应在停止治疗6～8周后进行手术。对于一线治疗失败的转移性CRC，也可选用口服的瑞戈非尼治疗[22]。疫情期间，为争取最佳手术时机，可为合适的患者选择此方案。

5 化疗相关不良反应的处理

发热是NCP的主要临床表现。晚期CRC患者常常有癌性发热，低热为主，病程长。部分CRC患者化疗后可出现白细胞降低和中性粒细胞缺乏，甚至出现发热。这些患者如果感染新型冠状病毒，其鉴别诊断难度将大大增加。化疗患者一旦出现发热，或者咳嗽咳痰，应暂停化疗，立即复查血常规和胸部CT平扫。同时根据患者的具体情况进行综合分析。有些患者因为白细胞太低，或者全身情况太差，不能耐受化疗，则建议推迟1～2周再化疗，可以通过皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子和口服药物升高白细胞。另外，要加强营养，多进食富含优质高蛋白的食物如海参等，待各项指标好转后，再继续化疗。

6 在医院化疗期间医患双方的防护

首先要加强门诊人员的防护，门诊人员主要包括患者及家属、医护人员、保洁人员等。可以通过微信公众号、指示牌、广播宣传等渠道强化患者及家属的诊前宣教，每例患者限1名家属陪护，并提醒患者必须佩戴口罩，遵守门诊秩序。凡有呼吸道症状、发热或与NCP患者有密切接触史的患者都需要先经过发热门诊进行排查。工作人员要戴好口罩、帽子和手套等防护措施。严格执行门诊预约制，分时间段诊疗，尽可能减少交叉感染。接触患者、患者的体液或污染物后及时更换手套并洗手。需注意门诊区域桌椅、检查床和电脑等物品表面的消毒，诊室无人时需采用紫外线照射消毒法等方式对诊室进行彻底消毒[23]。

医院是人流量较大的人群聚集场所，而且相对封闭，有不少发热患者在医院，潜在感染源较多。CRC患者往往年龄较大，同时伴各种合并症，再加上营养不良和化疗引起的免疫抑制，机体对病毒的抵抗能力下降，比普通人更容易感染新型冠状病毒。此次新型冠状病毒感染潜伏期很长，很多无症状者也具有传染性。所以，疫情期间建议患者尽量减少来院就诊的次数，尽量缩短在医院滞留的时间。建议患者从以下几个方面做好就诊防护措施：

（1）出门前评估自己的身体状况，准备好一天要用的口罩、消毒纸巾和免洗洗手液等。出门后，全程戴好口罩，尽量避免乘坐公共交通工具。随时保持手卫生。路途中行人之间尽可能保持至少1米距离。

（2）尽量避免用手接触口、眼、鼻，打喷嚏或咳嗽时，用纸巾遮住口鼻。乘坐电梯时务必带好口罩，接触按钮时可用纸巾等隔开，低楼层的人建议走楼梯。

（3）回家后要立即更换鞋子、外套和洗手。尤其注意要给手机、钥匙等进行消毒。

（4）不要在人群密集的地方滞留太久。在等待就医过程中，可以先在人少的地方等一等，快到自己时再过去。

（5）如果是口服化疗，患者本人不便时可由家属前往医院代为取药。

7 化疗患者在家生活休养期间的注意事项

患者居家期间应注意保持心情愉快，规律作息，加强营养，多饮水，适当锻炼。多进食新鲜水果蔬菜、高蛋白、营养价值丰富的食物，适当运动，提高免疫力。尽量不要外出。如果患者在家休息等待期间出现肠梗阻或肠穿孔等紧急情况，需要立即到当地医院急诊就诊，必要时急诊行结肠镜下金属支架植入术或者肠造口术。

8 小结

当前我国仍处于NCP防治的关键阶段，由于各种原因导致很多CRC患者无法接受手术和放疗，也无法到外地就诊。化疗作为结直肠癌综合治疗的一个重要组成部分，以其简单方便和适用性强的优点，成为了NCP疫情防控这一特殊时期治疗CRC的重要措施。专科医师应在充分评估患者病情和可行条件的情况下，于疫情期间为患者制定个体化的最佳化疗方案，帮助患者控制病情，从而赢得宝贵的时间接受下一步的治疗，为接受根治性手术和彻底治愈疾病创造有利条件。