浅谈精准治疗时代下的局部进展期直肠癌新辅助放化疗*

2020-02-12申丽君章真

结直肠肛门外科 2020年1期

申丽君，章真

复旦大学附属肿瘤医院放疗科/复旦大学上海医学院肿瘤学系上海 200032

新辅助放化疗在局部进展期直肠癌的标准治疗模式中的重要性已成为共识，对于距肛缘10 cm以下，T3～4和/或N+的直肠癌，在以氟尿嘧啶为基础的长程放化疗后行全直肠系膜切除术（TME）是目前的标准治疗模式。新辅助放化疗较术后放化疗能有效降低局部复发风险、增加保肛的机会，其中治疗后获得病理完全缓解（pathologic complete regression，pCR）的患者显示出更好的生存获益。在推行精准治疗理念的当下，如何优化新辅助放化疗的治疗模式，如何在生物标志物引导下进行人群选择与分层治疗，在保证局部控制率的前提下提高保肛率和生活质量，降低远处转移率，值得更深入的探索研究。

1 增加治疗强度，力争肿瘤最大程度退缩

1.1 放疗同期化疗

目前新辅助放化疗方案中同期化疗的标准方案是氟尿嘧啶类药物，在此基础上联用其他化疗药物，理论上可以增加肿瘤控制率。

此外，奥沙利铂作为肠癌化疗的经典药物也备受关注，目前发表的6项Ⅲ期临床研究（STAR研究[1]、 ACCORD研究[2]、 CAO/ARO/AIO-04 研究[3]、NSABP R-04研究[4]、PETACC-6[5]研究以及中国的FOWARC研究[6]）探讨了长程放疗同期联合应用奥沙利铂和5-FU的疗效，结果显示：除了德国的CAO/ARO/AIO-04研究和中国的FOWARC研究显示在长程放化疗的基础上联合奥沙利铂pCR有提高之外，其余4项研究均未提高pCR；在毒性方面，只有在德国的CAO/ARO/AIO-04研究中联合奥沙利铂毒性增加不明显，其余5项研究均显示联合奥沙利铂导致不良反应明显增加。虽然目前普遍认为在新辅助治疗中放疗同期联合奥沙利铂增毒但不增效，但如何富集出能从奥沙利铂方案中获益的人群，以及如何优化奥沙利铂在同期放化疗中的给药方式及剂量仍值得进一步探索。

伊立替康也是肠癌化疗的常用药物，但由于其毒性主要为腹泻，与盆腔放疗所致放射性肠炎或有毒性的叠加，限制了该药在直肠癌同步放化疗中的应用。本中心在UGT1A1基因的引导下设计了系列临床研究探索伊立替康在直肠癌新辅助治疗中的价值，其中，Ⅰ期研究探索了伊立替康用于直肠癌新辅助放化疗的最大耐受剂量：当UGT1A1*28位点基因型为6/6表型时，伊立替康的周剂量强度可由50 mg/m2递增到80 mg/m2；为6/7表型时，伊立替康的周剂量强度也可达65 mg/m2[7]。在此基础上，本中心牵头开展了全国多中心Ⅲ期随机对照研究——CinClare研究（NCT02605265），探索UGT1A1基因引导下卡培他滨±伊立替康用于直肠癌新辅助放化疗的疗效，纳入距肛缘＜10 cm、T3～4期和/或淋巴结阳性的直肠腺癌360例，随机分为单药组（放疗+卡培他滨）及双

1.2 诱导化疗对比间隔期巩固化疗

全新辅助治疗（total neoadjuvant treatment，TNT）也是近年来探索较多的治疗模式，即把所有的辅助治疗前移，在TME术前完成新辅助放化疗及围手术期化疗。

在MSKCC开展的临床Ⅱ期非随机TIMING研究探索了通过增加术前mFOLFOX6巩固化疗的疗程数来提高pCR率的效果[9]。该研究一共设立4组，第1组在放化疗后直接手术，第2～4组是在放化疗后分别接受2周期、4周期和6周期mFOLFOX6化疗再行手术，所有患者在围手术期一共接受了8个周期的化疗。4组的pCR率分别为18%、25%、30%和38%（P=0.0036）。各组出现的3～4级毒性反应和手术相关并发症均在可接受范围。在CAO/ARO/AIO-12研究中，患者被随机纳入诱导化疗+放化疗组和放化疗+巩固化疗组，结果显示诱导化疗组的pCR率为19%，低于巩固化疗组的27%[10]。但该研究为Ⅱ期研究，其结果有待进一步验证。

关于TNT，目前有多项研究正在开展中，包括华西医院开展的TNTCRT研究（NCT03177382）、法国的GRECCAR12研究（NCT02514278）等。基于目前的研究证据显示TNT策略整体毒性低、治疗完成度高，能取得更好的肿瘤退缩和pCR，对观察等待策略的实施至关重要，是未来研究的重要方向。药组（放疗+卡培他滨+伊立替康），主要研究终点为pCR，最终结果显示，双药组的pCR率为33.8%高于单药组的17.5%，差异有统计学意义。虽双药组发生粒细胞减少以及腹泻的比例较单药组升高，但在可接受范围内。因此，在基因引导治疗下对化疗毒性进行密切监测，伊立替康与放疗联合应用的前景值得进一步的探索。

在新辅助放化疗联合应用西妥昔单抗以及贝伐珠单抗的小样本Ⅰ、Ⅱ期研究中，靶向药物的加入并未能提高肿瘤的缓解率[8]，因此目前并不推荐用于常规放化疗中。免疫治疗在MSI的晚期肠癌中已经取得了惊艳的效果，对于局部进展期直肠癌，放化疗与免疫治疗的联合疗效及毒性反应目前正在探索当中。

2 降低治疗强度，提高生活质量

2.1 短程放疗

POLISHⅡ研究今年更新了随访结果，该研究将患者随机分为短程放疗+巩固化疗组和长程放化疗组，短程组采用5×5 Gy放疗后加FOLFOX化疗3程再行TME手术，长程放化疗组放疗采用50.4 Gy/28 Fx，放疗期间给予5-FU联合奥沙利铂化疗，2012年研究组修改方案停用奥沙利铂，主要研究终点为R0切除率，结果发现两组的R0切除率、pCR率比较差异均无统计学意义。中位随访35个月时，短程放疗组3年OS更高（73%vs.65%，P=0.046），中位随访7年后，短程放疗组的OS获益未能延续（49%vs.49%，P=0.38）[11]。尽管如此，短程放疗+巩固化疗的治疗模式依然是值得期待的，尤其是对于医疗资源匮乏的发展中国家而言有重要的意义。

目前，国际上还有多项随机对照Ⅲ期研究对比短程放疗后联合巩固化疗与长程化放疗的效果，包括北欧的RAPIDO研究、国际原子能机构（IAEA）发起的研究和中国的STELLAR研究，这几项研究的结果也非常值得期待。如果这3项研究均能验证POLISHⅡ研究的结果，短程放疗+巩固化疗的治疗模式将有机会推广应用到具有高危因素以及需要肿瘤降期的局部进展期患者中。

2.2 全新辅助化疗

目前也有研究在探索去放疗化，即全新辅助化疗，为避免放疗的毒副作用将新辅助阶段的放疗去除并把化疗全部移到手术前完成。在FOWARC研究中，FOLFOX联合放疗组pCR率高于5-FU联合放疗组以及单纯化疗组（28%vs.14.8%vs.6.1%），差异有统计学意义，但近期疗效并未转为长期生存的获益，三组之间的3年DFS差异比较无统计学意义[6]。然而，值得注意的是，该项研究在入组患者的基线情况方面，cT4b以及cⅢ期的患者在两个放疗组比例更高。另一项正在进行的PROSPECT研究将患者分为两组，对照组给予5-FU联合放疗，试验组接受6周期FOLFOX化疗以后评估肿瘤退缩情况，若退缩≥20%直接手术，反之则再进行5-FU联合的放化疗后再手术。但该研究排除了T4期、距肛＜5 cm和肿瘤外侵＞3 mm这类具有高危因素的患者。因此，就目前的数据来看，尚不能说明全新辅助化疗能替代新辅助放化疗，尤其是对于具有高危复发风险的患者放疗仍然是重要的治疗手段。在未来的研究中，应该进行人群的细分，筛选出真正能够从全新辅助化疗中获益的患者，从而避免放疗所导致的相关毒性反应。

3新肿瘤标志物引导下的新辅助放化疗

3.1 影像组学特征

随着医学影像学与计算机学的整合，影像组学（Radiomics）应运而生。影像组学应用自动化、高通量的数据特征提取算法，将影像数据转化为具有高分辨率、可挖掘的影像特征数据，可能获得基因组学或蛋白组学表达的宏观影像特征[12]。在结直肠癌中的一项研究发现CT纹理特征可作为患者5年总生存率的预后指标，该研究中列出的纹理特征包括了熵（Entropy）、均一度、峰度和偏度等[13]。复旦大学附属肿瘤医院也报道了应用直肠癌患者影像组学特征预测新辅助放化疗疗效的相关研究，该研究提取了271种局部进展期直肠癌患者定位CT的影像组学特征，最后选取21个特征与临床数据联合建立了能够预测患者远期生存的模型[14]。

3.2 肿瘤类器官模型

肿瘤类器官（Organoid）是一种在体外基质胶3D支撑环境下培育而成的具有三维结构的微器官，与体内的真实器官在组织结构和生理功能方面都具有很大的相似度，其基因谱表达水平和基因拷贝数突变等方面均与原移植肿瘤保持较高度一致性[15]。类器官构建所需时间短，提供了比较快速预测疗效的方法，可以弥补传统人源肿瘤组织来源移植瘤模型（PDX模型）的缺陷。本中心对直肠癌新辅助治疗患者进行了类器官模型的预测，分别检测对放疗、5-FU化疗和CPT-11化疗这三者的敏感性，结果直肠癌类器官敏感性对患者临床疗效预测的准确度为84.43%，敏感度为78.01%，特异度为91.97%，显示出肿瘤类器官在预测肿瘤患者临床疗效和肿瘤精准治疗上具有极大的潜力[16]。未来，随着类器官模型的进一步发展和完善，有望实现在类器官引导下的直肠癌精准放疗。

3.3 液态活检

液态活检作为一种不依赖于肿瘤组织标本的非侵入检测技术，在疗效评价及预后方面也具有很好的应用潜力。复旦大学附属肿瘤医院团队利用免疫磁珠富集的方法捕获循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC），用于预测直肠癌新辅助放化疗疗效，发现无论对于治疗反应率还是pCR率，CTC的预测作用均优于传统的血清肿瘤标记癌胚抗原[17]。但CTC只能区别细胞个数和大小，对于细胞内在的遗传学改变无法得知。而循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）可以弥补这方面的不足。本中心进一步开展了一项前瞻性研究，收集了直肠癌患者在基线、放疗两周后、放疗结束时、手术前和手术后5个时点的ctDNA，用基于近500个基因的panel来分析新辅助放化疗后ctDNA的变化，发现ctDNA的动态变化与治疗疗效相关，基线时的突变负荷以及清除率能预测DFS，这也为直肠癌放化疗后采用观察和等待的患者提供了更多的评估手段。未来还需要在患者选择、ctDNA检测方法的敏感度等方面进行进一步探索和改进。