中药方剂口服联合化疗对老年胃癌患者外周血T淋巴细胞亚群及血清MMP-9、TIMP-1和VEGF表达的影响

顾国群 张斌忠 范耀华 李艳 储水鑫

(嘉兴市第二医院 1中医科，浙江 嘉兴 314000；2肿瘤外科；3肿瘤内科)

胃癌是常见一种恶性肿瘤，据统计资料显示其发病率呈不断上升趋势，严重威胁患者生命〔1〕。胃癌早期无明显症状，随着疾病的不断进展，可出现上腹部不适、轻度恶心感及食后饱胀等，而晚期则表现为反复上腹部疼痛、呕吐及腹痛加重向腰背放射等，出现消化道出血症状，如黑便、呕血等〔2，3〕。目前，手术被认为胃癌最直接且最有效的一种方法，但由于手术创伤会造成患者生活质量及身体功能下降，且可能导致其并发症增加〔4〕。因此，采用综合治疗方法尤为重要，包括化疗、中医药等〔5，6〕。近年来发现，血清基质金属蛋白酶(MMP)-9、组织MMP抑制剂(TIMP)-1和血管内皮生长因子(VEGF)与癌症发生、发展密切相关。本研究探讨中药方剂口服联合化疗对老年胃癌患者外周血T淋巴细胞亚群及血清MMP-9、TIMP-1和VEGF表达的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象 选择嘉兴市第二医院于2015年12月至2017年12月收治的老年胃癌患者102例。纳入标准：①经病理组织学证实为胃癌，且患者病理分期Ⅲ～Ⅳ期；②患者Karnofsky功能状态(KPS)评分≥60分，且预计生存期3个月以上者；③自愿遵守研究期间治疗方案，且签订知情同意书。排除标准：①合并严重并发症如出血倾向、感染发热或上消化道出血等；②合并心脑血管、造血系统及肝肾等严重原发病者；③精神疾病者；④过敏体质者。按照随机数字表法分为观察组51例与对照组51例。观察组男28例，女23例；年龄65～76〔平均(70.12±5.46)〕岁；体重52～78〔平均(62.13±5.46)〕kg；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期20例。对照组男30例，女21例；年龄67～75〔平均(69.74±4.89)〕岁；体重49～79〔平均(61.70±4.95)〕kg；TNM分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期22例。两组基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2方法 对照组：给予患者化疗方案，具体方法：口服替吉奥50 g/次，每日2次，连续14 d；静脉注射奥沙利铂130 mg/m2，d1；观察组：在对照组基础上结合中药方剂口服，组成包括太子参15 g、黄芪30 g、薏苡仁15 g、半枝莲15 g、白花蛇舌草15 g、莪术15 g、白术15 g、法半夏10 g、茯苓10 g、山药10 g、丹参10 g、陈皮6 g，炙甘草3 g，取诸药水煎，取汁300 ml，每次150 ml，分早晚两次温服。两组均以21 d为1个周期，连续化疗2～4个周期评价。

1.3疗效标准 ①完全缓解：化疗疗程结束后可见肿瘤消失且能够维持1个月以上者；②部分缓解：化疗疗程结束后肿瘤两个最大的相互垂直直径乘积缩小超过30%及以上者，且能够持续1个月以上；③稳定：化疗疗程结束后肿瘤两个最大的相互垂直的直径乘积缩小≤30%，或者增大不足20%，且能够维持1个月以上者；④进展：化疗疗程结束后肿瘤两个最大的相互垂直直径乘积增大20%及以上。

1.4指标评价

1.4.1KPS评分评价 分别于化疗前后评价患者生存质量，KPS评分为0～100分，评分越高生存质量越好。

1.4.2主要症状积分 包括上腹疼痛、纳差、乏力，按照病情严重分为无(0分)、轻度(1分)、中度(2分)和重度(3分)，评分越高症状越严重。

1.4.3外周血T淋巴细胞测定 分别于化疗前后抽取外周静脉血2 ml，以流式细胞仪测定T淋巴细胞亚群变化。

1.4.4血清MMP-9、TIMP-1和VEGF表达 分别于化疗前后抽取外周静脉血4 ml，分离血清，于-20℃下保存待测，采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定MMP-9、TIMP-1和VEGF表达。

1.4.5毒副反应 观察化疗期间毒副反应。

1.5统计学方法 采用SPSS22.0软件行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组近期疗效比较 观察组完全缓解5例，部分缓解28例，稳定13例，进展5例；对照组完全缓解2例，部分缓解21例，稳定19例，进展9例。观察组总有效率(64.70%)明显高于对照组，差异有统计学意义(45.10%，χ2=3.960,P<0.05)。

2.2两组KPS评分比较 两组化疗前KPS评分比较差异无统计学意义(t=0.533，P>0.05)；两组化疗后KPS评分较治疗前明显增加(观察组：t=18.224，对照组：t=9.549，均P<0.05)；观察组化疗后KPS评分明显高于对照组(t=7.366，P<0.05)。见表1。

2.3两组主要症状积分比较 两组化疗前上腹疼痛、纳差和乏力积分比较差异无统计学意义(t=0.140、0.641、0.840，均P>0.05)；两组化疗后上腹疼痛、纳差和乏力积分较化疗前明显降低(观察组：t=29.429、39.270、52.166，对照组：t=14.801、18.292、21.435，均P<0.05)；观察组化疗后上腹疼痛、纳差和乏力积分明显低于对照组，差异有统计学意义(t=18.562、18.156、20.668，P<0.05)。见表2。

表1 两组KPS评分比较分,n=51)

与本组化疗前比较:1)P<0.05;与对照组化疗后比较:2)P<0.05，下表同

表2 两组主要症状积分比较分,n=51)

2.4两组T淋巴细胞亚群比较 两组化疗前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(t=0.343、0.576、0.219，均P>0.05)；对照组化疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较化疗前明显下降(t=8.281、14.165、7.096，均P<0.05)；观察组化疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较化疗前明显升高(t=9.229、8.187、9.037，P<0.05)；观察组化疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显高于对照组，差异有统计学意义(t=19.769、21.615、19.941，均P<0.05)。见表3。

表3 两组T淋巴细胞亚群变化比较

2.5两组血清MMP-9、TIMP-1和VEGF水平比较 两组化疗前血清MMP-9、TIMP-1和VEGF水平比较差异无统计学意义(t=0.561、0.537、0.648，均P>0.05)；两组化疗后血清MMP-9、TIMP-1和VEGF水平较治疗前明显降低(观察组：t=43.286、14.653、22.509，对照组：t=17.258、5.333、11.080，均P<0.05)；观察组化疗后血清MMP-9、TIMP-1和VEGF水平明显低于对照组(t=23.244、8.924、11.826，均P<0.05)。见表4。

表4 两组血清MMP-9、TIMP-1和VEGF水平比较

2.6两组毒副反应比较 观察组毒副反应明显少于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组毒副反应比较(n,n=51)

3 讨 论

胃癌作为消化系统中最常见的一种肿瘤，具有较高的发病率和病死率〔7，8〕。化疗是治疗胃癌主要手段，虽可取得良好疗效，但其毒副反应较为明显，并且会导致患者免疫功能下降〔9，10〕。中医学认为脾为后天之本，脾胃虚弱，则脾失健运，运化无权，聚湿生痰，阻塞经络，水谷难以运化，则会导致机体失养，血行不畅，化生瘀毒，痰瘀互结，而致阻于胃脘，形成肿瘤〔11～13〕。中医理论认为胃癌多因过度忧思、饮食不节导致运化功能失常、脾胃受损，络脉阻塞，阳气不大，气滞痰凝等；认为气、瘀、毒、痰。因此，应以益气健脾、畅达阳气为治疗法则〔14～17〕。本文中药方剂中，太子参、黄芪具有益气健脾功效，薏苡仁、茯苓具有健脾渗湿功效，半枝莲、白花蛇舌草、莪术具有行气破血、清热解毒、祛瘀止痛、软坚散结功效，白术具有健脾益气功效，法半夏具有降逆止呕和胃、化痰消痞散结功效，山药具有健脾功效，丹参具有活血功效，陈皮具有燥湿化痰、健脾渗湿功效，炙甘草具有健脾、调和诸药功效。本研究结果表明中药方剂口服联合化疗可提高疗效，提高患者生存质量，改善患者症状，改善患者免疫功能，降低毒副反应。

MMP-9是MMPs家族中分子量最大的一种酶，能够降解基底膜及细胞外基质，从而使肿瘤细胞可突破基底膜屏障，促进癌细胞对周围组织浸润和转移，并且与肿瘤发生、发展密切相关〔18〕。通常情况下，TIMPs与MMPs在体内保持相对平衡的状态，并且其平衡决定ECM的降解，在组织的修复、重塑、胚胎植入及肿瘤的侵袭与转移中发挥重要作用〔19〕。研究显示，在低氧状态下肿瘤细胞可分泌大量VEGF，并且VEGF过度表达可促使胃癌组织新的血管生成和转移〔20〕。本研究表明，中药方剂口服联合化疗可降低血清MMP-9、TIMP-1和VEGF水平表达。