黄葵胶囊联合缬沙坦治疗临床期糖尿病肾病的疗效及机制

李雪侠 王锋 陈刚 陈芳 李金民 周玉 张明 徐春荣

(徐州市第三人民医院，江苏 徐州 221002)

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见而难治的微血管慢性并发症，其发病率高达20%～40%，已成为发达国家终末期肾病的首要病因，并且是糖尿病患者死亡的主要原因之一〔1〕。

临床期DN是DN的中晚期阶段，患者已出现肾小球滤过率(GFR)降低，肾小球动脉硬化等症状，部分临床期DN给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物治疗后效果不佳，患者病情往往呈进行性发展，2～3年内即出现肾病综合征〔2〕。

目前临床上已有黄葵胶囊联合ARB类药物治疗DN的报道，多注重该方案对DN的有效性，本研究主要以老年DN患者作为研究对象，观察黄葵胶囊联合缬沙坦对老年临床期DN患者肾功能和炎症因子相关指标的影响及对临床期DN患者肾小管损害的保护作用，旨在揭示本方案治疗临床期DN的疗效及作用机制。

1 资料与方法

1.1临床资料 收集2017年7月至2018年4月徐州市第三人民医院内分泌科住院糖尿病肾病患者112例，其中男62例，女50例，年龄38～80岁，平均(61.1±8.8)岁，平均病程(9.4±5.2)年。诊断标准：患者诊断符合2014年中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组制定的DN标准〔3〕，同时符合DN诊断分期标准，属临床期DN。纳入标准：①血压≤150 mmHg/95 mmHg；②空腹血糖≤8.0 mmol/L，糖化血红蛋白≤7.5 %；③糖尿病肾病Ⅳ期，24 h尿白蛋白排泄量≥300 mg，无肾衰竭表现；④近1个月未服用本研究所用药物；⑤患者已签署知情同意书。排除标准：①恶性肿瘤患者；②原发性高血压及急性肝肾功能损害所致的肾病患者；③肾盂肾炎及泌尿系感染、结石等因素所致的继发性肾损害患者；④药物过敏者。将患者数字抽签随机分为两组，一组为缬沙坦组(对照组)54例，其中男30例，女24例，平均年龄(61.6±8.0)岁；另一组为黄葵胶囊组(黄葵组)58例，其中男30例，女28例，平均年龄(61.3±9.5)岁。两组性别、年龄比较差异无统计学意义。本研究已征得患者知情同意，并通过医院伦理委员会审核通过。

1.2治疗方法 所有患者接受糖尿病饮食、运动、降糖治疗，对照组口服缬沙坦(常州四药制药有限公司)，40 mg/次，1次/d；黄葵组在服用缬沙坦同时口服黄葵胶囊(苏中药业集团股份有限公司)，2.5 g/次，3次/d；两组疗程均为6个月。

1.3观察指标

1.3.1一般指标检测 患者治疗前后均利用台式水银柱血压计测量血压(收缩压、舒张压)，共测量3次，取其平均值。收集所有研究对象的身高、体质量，检测体重。

1.3.2血液生化指标检测 患者禁食12 h后于次日清晨抽取周围静脉血5 ml，采用深圳普门H9糖化血红蛋白(HbA1c)分析仪测定HbA1c，OLYMPUS AU640全自动生化分析仪检测、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、血清胱抑素(Cys)-C等生化指标；利用Bender Medsystem公司酶联免疫吸附试验(ELISA)试剂盒检测血清白细胞介素(IL)-6。

1.3.3尿液检测 患者留尿前一天及留尿过程中避免剧烈运动,禁止高蛋白饮食，留取24 h尿液定量检测24 h尿蛋白以计算尿白蛋白排泄率(UAER)〔UAER=24 h排出尿蛋白量(μg)/24 h尿量(L)〕；留取晨尿，测定尿β2微球蛋白(MG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)，均用全自动生化分析仪检测。

1.3.4其他指标的检测 利用Inifina VC Hawkeye Ⅳ型ECT测定双肾GFR。

1.4统计学方法 采用Graphpad Prism5.0软件进行t检验。

2 结 果

2.1两组治疗前后体重及血糖、血脂及血压的比较 治疗前两组体重、收缩压、舒张压、HbA1c、FPG、2 h PG及TC相比较均无统计学差异(P均>0.05)。与治疗前相比，对照组治疗后收缩压、舒张压及TG均明显降低(均P<0.01)，黄葵组治疗后，血压、HbA1c、FPG、2 h PG及TC明显下降(均P<0.01)，但TG水平无明显降低(P>0.05)。另外，与对照组相比，黄葵组收缩压的降低效果更明显(P<0.01)，见表1。

2.2治疗前后两组肾功能相关指标的比较 治疗后，对照组和黄葵组BUN、Cr、Cys-C、UAER水平均较治疗前明显下降(P<0.01或P<0.05)，而GFR水平较治疗前明显升高(均P<0.01)。与对照组比较，黄葵组治疗后BUN、Cr、Cys-C、UAER水平降低幅度更为明显(均P<0.01)，GFR增加幅度更明显(P<0.01)，见表2。

2.3两组炎症因子及肾小管损伤相关指标比较 两组治疗后hs-CRP、IL-6、β2-MG及RBP水平均较治疗前显著降低(P均<0.01)；与对照组比较，黄葵组治疗后hs-CRP、IL-6、β2-MG及RBP水平降低幅度更为明显(P均<0.01)，见表3。

表1 两组治疗前后体重、血糖、血脂、血压水平比较

与治疗前比较:1)P<0.01；与对照组比较:2)P<0.01，表3同

表2 两组治疗前后肾功能指标水平比较

与治疗前比较：1)P<0.01，2)P<0.05；与对照组比较：3)P<0.01

表3 两组治疗前后炎症因子及肾小管损伤相关指标水平比较

3 讨 论

DN是近年来糖尿病患者的主要致死、致残原因。DN早期临床表现为微量蛋白尿，若不及时治疗，病情进展为临床期(Ⅳ期)时患者可出现持续性尿蛋白，GFR降低及肾病综合征等症状，其5年生存率仅为20%左右〔4,5〕。目前治疗DN方法主要为严格控制患者血糖、血脂、血压并加用ACEI或ARB类药物〔6,7〕，有研究表明这种方法对于早期DN的治疗效果较好，但对临床期DN疗效有限〔2,8〕。临床实践发现中药制剂黄葵胶囊具有抗炎、抗氧化功能〔9〕，对早期DN有治疗作用。将ARB类药物缬沙坦与具有不同作用机制的中药制剂黄葵胶囊联用，或可发挥各自优势互补作用而增强对临床期DN的治疗效果。

黄葵胶囊是中药黄蜀葵花的提取物制剂，主要活性成分包括黄酮类、多糖类、鞣酸类及长链烃类等，其性味甘寒，有清利湿热，解毒消肿之功效〔10〕，适用于DN湿热症如水肿、蛋白尿、血尿、舌苔黄腻的治疗，实验研究及临床实践均证实黄葵胶囊可减少蛋白尿、保护肾功能，延缓DN的进展〔11,12〕。本研究表明黄葵胶囊与缬沙坦联合应用可有效降低患者尿蛋白排泄及保护肾功能，提示黄葵胶囊与缬沙坦联合应用治疗临床期DN的效果要优于单用缬沙坦。

在DN中，高血糖、脂质代谢紊乱不仅加重了肾脏组织损伤，也刺激了炎性因子的产生，进而引起肾小球硬化和间质纤维化，因此炎性因子在DN的发生发展中具有重要意义〔13〕。hs-CRP和IL-6 都是体内重要的炎性因子，hs-CRP参与氧化应激等炎性反应过程，IL-6可激活淋巴细胞，促进肾小球系膜细胞增生，两者在促进DN从早期向临床期的发展中都具有重要作用〔14,15〕。本研究表明黄葵胶囊可以减轻临床期DN患者的炎症反应，这与以前的研究相一致〔16〕。

肾小管损害在DN的发生发展中也起着非常重要作用，DN早期肾小管损伤与肾小球病变同时发生甚至早于肾小球病变。β2-MG、RBP的分子量小，能自由通过肾小球滤过膜，正常情况下由肾近端小管重吸收和降解，当肾近端小管上皮细胞受损时，尿β2-MG、U-RBP含量增加，因此尿中β2-MG，U-RBP等蛋白含量变化可反映近端小管重吸收功能状态。本研究提示临床期DN患者肾小管功能受损较严重。黄葵胶囊具有保护肾小管上皮细胞的作用。

综上，与单用缬沙坦相比，黄葵胶囊与缬沙坦联用能更有效减轻患者体重、血压和血糖，降低患者蛋白尿，保护肾功能，延缓DN的进程，对临床期DN有较好的治疗效果，这种疗效可能部分是通过减轻患者的炎症反应及保护肾小管上皮细胞来实现的。