醒脑静注射液在急性脑梗死中的应用*

★ 沈鹏英 程绍民* 付丝羽 丁虹霞 李泽明（江西中医药大学中医学院 南昌 330004）

急性脑梗死（Acute Cerebral Infarction，ACI）归属于祖国医学“中风”范畴，其致病大多因人体脏腑虚损，气血衰少，在风、火、痰、瘀、毒等致病因素作用下从而发为本病，而ACI伴有的意识障碍大多是因风、火挟痰、瘀、毒等致病因素蒙蔽神窍，气血逆乱，上冲于脑，络损血溢，瘀阻脑络，从而出现猝然昏倒，不省人事等危重的临床表现，且预后差，留有后遗症，给家庭生活、经济带来巨大的负担。在ACI伴有意识障碍上中医主要予以息风清火，豁痰开窍，通腑泄热，化瘀解毒等治疗方法。古代医家阳闭证首选安宫牛黄丸予以清热开窍、豁痰解毒，后世医家通过总结临床经验和用药，将麝香、郁金、冰片、栀子制成中成药制剂醒脑静注射液，广泛用于ACI伴有意识障碍患者，具有促醒，改善神经功能缺损，调节免疫和炎性因子，对伴有血管性痴呆或认知功能障碍患者改善其认知功能障碍及情绪异常等作用。

1 中医对ACI伴有意识障碍的认识

ACI伴意识障碍相当于传统医学中风病的闭证和脱证。早在《黄帝内经》中就有中风病名的概念，例如《素问·生气通天论》曰：“汗出偏沮，使人偏枯”“阳气者，大怒则形气绝，而血菀于上，使人薄厥”等相关论述，但《黄帝内经》尚未明确提出“中风”病名，以症状、发病原因、病因病机、发病情形命名，为后世认识中风病奠定了重要的基础［1］。直至张仲景在《金匮要略》中首次提出“中风”病名，并以中风单独列节，详细论述，例如：“夫风之为病，当半身不遂，或但臂不遂者，此为痹，脉微而数，中风使然”，提出中风病因乃感受风邪，临床表现主要为半身不遂［2］；还提到因邪中部位不同而临床表现各异，“邪在于络，肌肤不仁；邪在于经，即重不胜；邪入于腑，即不识人；邪入于脏，舌即难言，口吐涎”，区别于中经络和中脏腑；中脏腑又分为闭证和脱证，李中梓在《医宗必读》中提及“牙关紧闭、两手握固即是闭证，如口开、手撒、眼合、遗尿、声如鼾即是脱证”［3］，闭证中又分为阳闭和阴闭，阳闭是由于肝阳偏亢、复因情志郁怒，诱发肝阳暴张，阳升风动，气血上逆，挟痰挟火上蒙清窍而致，例如在《临证指南医案·中风》云：“精血衰弱，水不涵木……肝阳偏亢，内风时起”，治宜清肝熄风，辛凉开窍，首选安宫牛黄丸以辛凉透窍［4］。

2 中医对ACI伴有意识障碍的治疗

安宫牛黄丸来源于清代吴瑭《温病条辨》中，素有“救急症于即时，挽垂危于顷刻”之称，吴瑭言：“此芳香化秽浊而利诸窍、咸寒保肾水而安心体、苦寒通火腑而泻心用之方也”。其主要组成药物有牛黄、麝香、郁金、生栀子、犀角、黄连、黄芩、朱砂、珍珠、冰片、明雄黄11味药，全方具有清热开窍、豁痰解毒之功效。方中牛黄清心解毒、息风定惊、豁痰开窍，犀角清心凉血解毒，麝香芳香开窍醒神，朱砂镇心安神，四药合用以补心体、通心用、除邪秽、解热结，牛黄与麝香配伍主清心开窍，犀角助牛黄清心包之火；黄连泻心火、黄芩泻胆肺之火、栀子泻三焦之火，三药均为苦寒之品以清热泻火解毒，使邪火随诸香一齐俱散；方中郁金草之香，冰片木之香，雄黄石之香，麝香精血之香，四香齐用，使闭固之邪热温毒深在厥阴之分者，一齐从内透出，而邪秽自消，神明可复。对温病热毒炽盛、内陷心包所致的高热烦躁、神昏谵语、口干舌燥等症具有明显促清醒作用［5］，广泛应用于急性中风。例如杜宝坤等［6］观察安宫牛黄丸用于急性中风，实验组总有效率为95.83 %，对照组总有效率为68.19 %，表明安宫牛黄丸联合常规方法治疗急性中风的疗效优于单纯常规治疗，且不良反应少；崔闫等［7］对中风阳闭证患者使用安宫牛黄丸后发现能有效降低神经系统功能评测指标NIHSS评分、GCS评分，改善神经系统功能。

3 醒脑静注射液在ACI中应用

安宫牛黄丸在临床中应用广泛，但方中朱砂、雄黄的主要成分是硫化汞和硫化砷，现代药理实验表明，随着用药时间长，硫化汞、砷在人体内代谢不完全，未代谢完的主要分布于肝、肾、脑等组织，且朱砂不宜与西药酶类制剂合用，会产生有毒性的汞盐类化合物［5］，因此在临床中使用中有诸多限制，故而仅将麝香、郁金、栀子、冰片制成中成药制剂—醒脑静注射液，方便临床使用。

3.1 影响炎性因子，具有促醒、改善神经功能缺损作用 ACI最常见临床症状为口角歪斜、一侧或双侧肢体瘫痪等神经功能缺损，多伴或不伴意识障碍。炎性因子在该病的发病过程中起着重要作用，是形成脑血管血栓和动脉粥样硬化的基础。C反应蛋白可促进细胞因子的产生，主要通过激活补体系统，使细胞因子与低密度脂蛋白结合并对其进行氧化和修饰，从而造成泡沫细胞产生大量的黏附分子，黏附分子刺激血管内皮，造成功能损害，形成动脉粥样硬化［8］。泡沫细胞产生的黏附分子包括可溶性血管细胞黏附分子1（sVCAM-1），sVCAM-1与相应配体结合后，在血管内皮细胞、中性粒细胞及单核细胞中表达，介导白细胞渗透、黏附、迁移及游走过程，ACI缺血损伤后内皮细胞受刺激活化，启动相关信号通路后大量表达，参与形成动脉粥样硬化。基质金属蛋白酶9（MMP-9）可加速动脉粥样硬化进程。血浆脂蛋白相关磷脂酶A2（LP-PLA2）参与动脉粥样硬化的全过程，LP-PLA2主要由淋巴细胞和巨噬细胞产生，其水平的增高可激活炎性递质和机体凝血机制，导致血栓形成，还可形成可释放蛋白酶和细胞因子的硬化性斑块，通过促进单核细胞-巨噬细胞-泡沫细胞转变形成，与卒中风险具有明显相关性，是目前被认为是缺血性卒中的独立风险预测因子。临床研究表明，醒脑静注射液能有效降低ACI患者血CRP、sVCAM-1、LPPLA2、MMP-9水平［9-10］。肿瘤坏死因子α（TNF-α）同样可引起血栓形成和血管收缩，它是具有调节免疫的炎性因子，由单核巨噬细胞产生，可介导内环境稳定，在缺血过程中起到神经毒性和神经保护的双重作用，还参与炎症损伤和免疫介导反应。白细胞介素18（IL-18）升高可直接造成脑损伤，介导细胞毒作用；还可促进疾病的发生发展，主要因具有增强自然杀伤细胞活性和诱导T细胞增殖的促炎因子，与相应配体功能作用形成炎性级联反应。HMGB1属于炎性细胞因子，参与ACI缺血损伤晚期的炎症过程，对细胞分化和神经细胞的正常生理活动起重要作用，因此如在早期对HMGB1进行干预，可挽救部分神经细胞，减轻炎性损伤和组织损害，有效减缓梗死部位缺血和水肿。临床研究表明，醒脑静注射液治疗组TNF-α、IL-18、HMGB1水平较对照组或治疗前明显的下降趋势［11］。

机体炎性因子刺激形成动脉粥样硬化，或多种原因导致大脑血管闭塞后，导致血液循环障碍，引起大脑缺血缺氧，从而出现局部的脑组织坏死，进而影响神经功能和意识水平。醒脑静具有清热解毒、化痰开窍、活血化瘀、醒脑等药理作用，其中麝香开窍醒脑，对意识障碍患者具有促醒作用，对中枢神经系统小剂量兴奋和大剂量抑制作用，减弱其血管通透性，阻止白细胞渗出和抑制肉芽肿；郁金可减少主动脉和冠状动脉内膜斑块的形成和脂质沉着；栀子具有利胆、镇静、降温、抗菌、止血和减少胃酸分泌等作用［12］；冰片可调节血脑屏障，单独使用可开放生理性血脑屏障通透性，降低病理性血脑屏障通透性；与麝香联合使用不仅可保护血脑屏障，还可降低病理性血脑屏障通透性［13］。各药相互配伍发生协同作用，能够有效改善血管通透性，并透过血脑屏障，直接通过调节脑细胞电解质代谢平衡，降低颅内压，减轻脑水肿，避免脑疝，改善大脑血氧供应；ACI发病以后，醒脑静注射液能够有效挽救缺血半暗带，主要是在脑组织缺血再灌注期，清除氧自由基和降低脂质过氧化物含量，从而达到保护和修复神经细胞的目的［14-15］。

3.2 恢复认知功能 ACI患者出现认知功能减退称为血管性痴呆（VD），形成血管性痴呆原因包括脑血管危险因素（包括高血压、高脂血症、糖尿病等）、明显的血管性疾病（脑出血、脑梗死）和不明显的脑血管病（慢性脑缺血、脑动脉硬化）等，主要表现在视觉空间能力受损、语言障碍（包括阅读、找词、理解和书写困难）、记忆力障碍（包括生活中重大事件记忆、个人经历记忆、近事记忆障碍）、计算力下降、定向力障碍（包括地点、人物、时间的定向障碍）、执行能力障碍等几个方面［16］。辅助检查以蒙特利尔智能测试表（MOCA）、简易智能表（MMSE）评分下降为主。危险因素刺激机体形成脑组织损伤后，脑细胞凋亡，神经细胞兴奋性下降，出现脑功能减退，从而出现认知功能障碍。PI3K/AKT影响细胞周期调节蛋白、下游凋亡相关蛋白等效应分子的活化过程，其中影响细胞凋亡蛋白bax磷酸化而失活，调节bcl-2家族成员的活性，从而抑制细胞凋亡。因此，PI3K/AKT通路的激活，参与细胞的凋亡、增值、膜泡转运和细胞恶性转化，从而实现逆转神经退行性改变，是经典的抗凋亡信号转导通路；其中PI3K属于磷脂激酶家族，具有特异的催化磷脂酰肌醇脂类物质的激酶作用，也是参与细胞内信号转导的信号分子之一，功能上是蛋白激酶B活化的首要调节者，在中枢神经系统病变时被证明该通路在损伤后被激活，并可以通过多种途径发挥抗凋亡作用；活化的AKT能够阻止线粒体释放细胞色素C及凋亡诱导因子，从而抑制细胞凋亡；PI3K依赖AKT激活，可以使促进细胞凋亡蛋白Bad磷酸化，而抑制细胞凋亡蛋白bcl-2发挥抗凋亡作用［17］。通过调节神经系统的凋亡和自噬管理细胞的存活影响中风后认知障碍，醒脑静注射液可能通过介导脑脊液中PI3K/AKT信号通路的标志性蛋白表达水平，可以快速通过血脑屏障，直接对脑细胞产生作用，减少脑细胞凋亡，还可明显缓解脑水肿现象，抑制脑自由基的生成，保护脑功能及神经功能缺失，具有明确的修复疗效，从而明显改善认知功能障碍［18-19］。

综上所述，醒脑静注射液是目前临床中应用广泛并且安全性较高的中成药制剂，尤其是ACI（中医辨证为中风闭证）患者，在结合现代医学常规的抗血小板聚集、降脂、控制血压、血糖的基础上配伍醒脑静注射液，能明显提高患者临床治疗效果，改善神经功能，抑制炎性反应，缩短病程，阻止ACI进一步发展。