局部晚期和复发性直肠癌手术治疗新进展*

2020-02-11严力王志刚

结直肠肛门外科 2020年2期

严力，王志刚

上海交通大学附属第六人民医院普外科胃肠外科上海 200233

近年来，结直肠癌的综合治疗有了突破性进展，但结直肠癌仍位居美国恶性肿瘤发病率和死亡率第三位[1]。在我国，结直肠癌位于男性恶性肿瘤发病率和死亡率的第五位，位居女性发病率第四位、死亡率第五位[2]。因直肠位于狭小的骨盆腔内，周围毗邻膀胱、前列腺、精囊腺、子宫、阴道、骶尾骨等结构，解剖关系复杂，局部空间狭小，手术操作困难，易引起手术副损伤，历来是普通外科手术的难点。同时，由于我国结直肠癌具有“三高”（直肠癌占比高、直肠癌中低位直肠癌占比高、年轻患者占比高）等特点，对患者器官功能及自主神经保护具有重要的现实意义，也对广大普通外科医师的手术质量提出了更高的要求。

对局部进展期直肠癌和复发性直肠癌的治疗，仍是目前的难点问题。临床上对局部进展期直肠癌多采取以手术为主的综合治疗，在无梗阻、出血、穿孔等情况下应积极先行新辅助放化疗，以期实现肿瘤退缩、保证安全切缘；对复发性直肠癌，应在MDT 讨论基础上，根据患者是否伴有转移等情况采取术前放化疗、全身化疗联合靶向治疗、新辅助免疫治疗等综合治疗，待肿瘤有效缓解或降期后再行手术切除。笔者结合最近文献研究和本中心经验，对于局部晚期及复发性直肠癌的手术治疗做一述评，以供临床参考。

1 直肠癌的相关概念

ESMO《直肠癌诊断、治疗及随访临床实践指南(2017)》[3]中将距肛缘15 cm末段大肠定义为直肠，将距肛缘5 cm 内、5～10 cm、10～15 cm 分别定义为低、中、高位直肠。根据AJCC/UICC（美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟）第八版《恶性肿瘤的TNM分期》[4]定义，T3定义为肿瘤侵透固有肌层，在低位直肠癌中，特别是肛管直肠环附近的直肠癌，T3定义肿瘤为侵犯肛门外括约肌。根据MRI 上直肠肿瘤侵透固有肌层＜1 mm、1～5 mm、6～15 mm、＞15 mm将T3亚分类为cT3a、cT3b、cT3c、cT3d。同时，ESMO 专家组根据局部组织侵犯程度（T）、淋巴结转移情况（N）、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）侵犯情况、壁外血管浸润（extramural vascular invasion，EMVI）等情况将原发直肠癌按照预后风险分为极早期、早期、中期、局部进展期、局部晚期[3]，传统意义上的局部进展期涵盖了ESMO 2017指南的后四类。

2 局部晚期直肠癌手术策略

2.1 局部晚期直肠癌定义

传统上，局部晚期直肠癌定义为T3/N+的直肠癌，根据德国的CAO/ARO/AIO-94 研究，此类患者推荐采取术前新辅助放化疗续行TME 及术后辅助治疗的方案[5]。

2.2 局部晚期直肠癌手术治疗原则

对于早期直肠癌（中高位cT3a/bN0，高位cT3a/bN1、MRF-、EMVI-），单独行全直肠系膜切除术（total mesorectum excision，TME）被视作标准手术治疗。对于中期直肠癌【低位cT3a/b、肛提肌-、MRF-；中高位cT3a/b、cN1～2（非结外种植）、EMVI-】只有在保障能获得高质量的TME 标本基础上，才能将单独行手术切除考虑为标准治疗。否则，应该考虑术前长程同步放化疗（chemoradiation therapy，CRT）或短程CRT 序贯TME 手术。ESMO 分类中将cT3c/d，极低位、肛提肌-、MRF-，中位cT3c/d、cN1～2（结外种植）、EMVI+和局限性cT4aN0分类为局部进展期，此类患者需要考虑先行短程术前放疗（short-course preoperative radiotherapy，SCPRT）或CRT 然后行TME 手术。MRF+的cT3或cT4a/b、侧方淋巴结阳性则被视作局部晚期，此类患者更需要行CRT序贯TME[3]。

ESMO《直肠癌诊断、治疗及随访临床实践指南(2017)》[3]较2013版[6]及NCCN《直肠癌临床实践指南第二版(2018)》[7]更为细化，有助于临床推广应用。但此指南对于侧方淋巴结清扫、直肠癌扩大切除、联合脏器切除等问题尚缺乏充足的临床证据做进一步推荐。

2.3 侧方淋巴结清扫

多个研究关于中低位直肠癌发生侧方淋巴结（lateral lymph nodes，LLDs）转移的概率报道不一，范围在8.6%～49.0%[8-10]。欧美专家通常将LLDs转移视作远处转移，不主张对其进行预防性清扫。而日本通常对Ⅱ/Ⅲ期直肠癌积极进行侧方淋巴结清扫（lateral lymph node dissection，LLND）。根据JCOG 0212研究结果显示[11]，TME+LLND与单纯TME比较，两组在5年无复发生存率（RFS）方面分别为73.4%与73.3%，差异无统计学意义；但两组的局部复发率分别为7.4%与12.6%，TME 联合侧方淋巴结清扫组的局部复发率更低。另一项国际多中心研究表明，对于术前MRI 显示LLDs 短径＞7 mm 的直肠癌，在行新辅助同步放化疗后，施行LLND可以将手术后5 年的侧方局部复发率从19.5%降低至5.7%[12]。以上研究显示LLND虽然未能改善直肠癌患者的5年RFS，但在减少侧方局部复发方面仍具有一席之地。对于术前MRI 显示LLDs 短径＞7 mm 的侧方淋巴结，术前新辅助放化疗可能对其作用有限。

就侧方清扫的手术入路而言，随着腹腔镜及机器人手术逐步应用于临床，一项日本的多中心回顾性研究显示，虽然腹腔镜组较开腹组手术时间更长，但术中失血较少，腹腔镜与开腹手术进行侧方淋巴结清扫在术后并发症和3年RFS方面差异无统计学意义[13]。

按照《中国直肠癌侧方淋巴结转移清扫诊疗专家共识(2019 版)》[14]，LLND 的推荐范围应常规包括：髂内血管远端（No.263d）、髂内血管近端（No.263p）和闭孔（No.283）淋巴结（A 级推荐）。对于髂总、髂外及腹主动脉旁周围淋巴结存在寡转移（转移淋巴结≤3枚）的患者，在联合放化疗基础上，结合肿瘤的生物学特性，可考虑增加相应区域的淋巴结清扫。不推荐常规行双侧LLND。

LLND在盆腔狭小空间内进行，对术者具有较高的技术要求，操作不慎还可能伤及自主神经、输尿管等，需要一定的学习曲线。因此，目前国内的LLND建议在大的临床中心由经验丰富的医师施行。

2.4 盆腔自主神经保护

正常人的性功能及排尿功能受交感、副交感和体神经协调控制，前两者合称为盆腔自主神经，其主要由上腹下神经丛、腹下神经和下腹下神经丛（盆丛）三部分组成。上腹下丛由T10～L2发出的内脏神经构成，是交感干的延续，位于L5椎体前、髂总动脉间。该神经丛走行于脏层筋膜的背侧（脏层筋膜腹侧是肠系膜下动脉），损伤此神经丛可导致射精功能障碍。在骶岬前方，上腹下神经丛向两侧发出腹下神经，可在骶岬距离盆腔中线大约1 cm 或距输尿管内侧约2 cm 处探及。腹下神经紧贴盆壁沿输尿管、髂内动脉向侧方、尾侧走行，在骶岬水平解剖直肠后间隙时，因脏壁层筋膜间隙较窄，易损伤此神经，造成射精功能障碍。腹下神经和盆腔副交感神经（即盆腔内脏神经，起自S2～S4或S3～S4的前角神经根）于直肠两侧侧韧带内、接近坐骨棘处汇合成盆丛。

自Heald[15]提出TME术后，直肠癌的术后局部复发率降到了一个较低的水平。然而，TME 较传统的直肠癌手术并不能显著降低术后泌尿及性功能障碍的发生率[16]。1983 年，日本学者土屋周二首次提出保留盆腔自主神经的直肠癌根治术（pelvic autonomic nerve preservation，PANP），在一定程度上改善了患者术后的泌尿生殖功能[17]。

《日本大肠癌研究会结直肠癌治疗指南(2019)》提出基于肿瘤进展程度以及是否存在肉眼可见的神经侵犯，在不影响手术根治性的前提下，为了尽可能保留泌尿功能及性功能，可尝试保留自主神经。保留单侧骨盆神经丛能维持一定的排尿功能。腹下神经支配射精功能，盆腔内脏神经掌管勃起功能，男性性功能的维持需要保留两侧的自主神经系统。需注意，侧方淋巴结清扫即使保留了所有自主神经系统，也会对排尿功能和男性性功能产生影响[18]。

中山大学附属第三医院的卫洪波等[19]提出了一种保留Denonvilliers 筋膜（即在Denonvilliers 筋膜后方进行切除）的TME 术式，以改善患者术后的性功能障碍，并牵头进行了“中山大学5010临床研究”，以期评价此种术式对直肠癌患者泌尿生殖功能及远期肿瘤学效果的影响。一项德国的大宗回顾性研究揭示，在盆腔手术中仔细分离保护自主神经比仅仅做到保留血管神经束（neurovascular bundles，NVBs）可以更好地降低患者术后出现尿失禁的概率[20]。随着生物医学材料的日新月异，荧光导向的神经探针有助于外科医师在盆腔手术中更好地识别自主神经，在将来有望实现更好的神经保护[21]。

2.5 直肠癌侵犯盆壁的处理

此节内容参见下文复发性直肠癌手术治疗方案，两者处理相同。

3 复发性直肠癌

近年来，随着术前新辅助治疗、TME 手术的推广及术后辅助治疗的广泛应用，直肠癌术后的局部复发率已从既往的20%～40%降低到目前的4%～8%[22]。大部分复发性直肠癌于首次手术后两年内发生[23]。

3.1 复发性直肠癌的分类

直肠癌的复发根据英国Leeds分型可以分为中央型、侧壁型、骶侧型、混合型。中央型指病变局限于盆腔内器官或结缔组织，未累及骨性盆腔；侧壁型指病变主要累及盆腔侧壁结构，包括坐骨大孔、穿过此处支配梨状肌和臀部的坐骨神经；骶侧型指病变位于骶前间隙，与骶骨粘连或侵犯骶骨；混合型指骶侧型和侧壁型混合复发[24]。

斯隆·凯特琳纪念医院根据成功接受二次手术的101例复发直肠癌再手术病例分析，将直肠癌复发分为中轴型（吻合口、会阴部）、前方型（膀胱、前列腺、精囊腺、子宫、阴道）、后方型（骶骨、尾骨）及侧方型（侧方骨盆、髂血管、侧方淋巴结、输尿管、盆腔自主神经及侧方肌肉组织）[25]。

3.2 复发性直肠癌的手术治疗

对于复发直肠癌的治疗，强烈推荐多学科模式（multidiscipline team，MDT）进行讨论，这一团队除了纳入常规的结直肠癌MDT 团队外，尚应根据需要纳入泌尿外科、妇科、血管外科、骨肿瘤科、介入科等学科成员。术前通过MDT 讨论确立患者的治疗目标为可切除、潜在可切除或不可切除。对于可切除患者，应根据复发危险因素进行分层，低危患者可以直接行原发灶及转移灶切除或复发灶切除，高危患者应进行积极的术前新辅助治疗。对于潜在可切除患者，应该采用患者所能耐受的强效治疗方案，力争实现最大程度降期。积极进行术前放化疗，不仅可以评估患者的生物学特性，更是为后续可能的手术创造条件。直肠癌复发后仍有相当高的概率可以实现R0切除，完整切除后患者可以获得较好的生存机会。

对于经过MDT 讨论为不可切除的复发直肠癌患者可以考虑尝试个体化治疗，不应该盲目地手术探查，应加强对并发症的管理，兼顾安全性和患者生活质量，避免过度治疗。可进行相关基因、MSI、PD-L1 等检测，寻找可能的治疗靶点。近年来，免疫治疗在诸多实体瘤中取得了突破性进展，既往被视为非常晚期的结直肠癌经过免疫或免疫联合分子靶向治疗后取得了很好的效果。在一项将纳武单抗与伊匹姆单抗联合应用于转移性直肠癌一线治疗的研究中，显示对于MSI-H 的转移性直肠癌实现了高达55%的pCR[26]，而对于大部分表现为MSS 的患者，NIVO/REGO 方案也实现了33%的ORR[27]，从而为手术创造了条件。

3.2.1 手术治疗方案对于中央型复发，可以考虑行全盆腔脏器切除（total pelvic exenteration，TPE）[28-29]，联合泌尿外科行膀胱、前列腺、精囊腺切除并行输尿管造瘘或者原位回肠代膀胱术[30]，或联合妇科行子宫附件切除术[25]。由于经常发生肿瘤包绕髂内血管、输尿管等情况，笔者单位常规于术前进行盆腔三维重建，以明确肿瘤是否侵犯周围重要脉管系统，对于制定手术预案和避免无意义的探查手术有良好的效果[31]，同时，为控制出血，可以于术前行髂内动脉主干或分支栓塞[32]。对于骶侧型复发，联合骨科可以安全地进行骶尾骨切除[24,33]。笔者单位也进行了多例复发直肠癌联合骶尾骨切除，初步结果显示此类手术安全可行。对于侧壁型复发，施行彻底的挽救性侧方清扫是一个较好的选择[34]。有些高位的中央型复发，甚至可以施行肛提肌上全盆腔脏器切除达到保肛的目标[35]。除了TPE，后盆腔脏器切除也适用于复发范围相对局限的患者，可避免泌尿系统的改道[36-37]。

斯隆·凯特琳纪念医院的研究显示：101例复发性直肠癌患者中共有61例（51%）的患者获得了R0切除，当CT 或MRI 显示存在侧方复发时，取得R0切除的机会低于不存在侧方型病灶；中轴型复发病

灶R0切除率高于其他三型；仅存在中轴型和前方型病灶时，R0切除率高于存在其他类型复发灶；当髂血管受侵犯时，R0切除率降低；而远端尿道、阴道及骶骨侵犯不会明显降低获得R0 切除的机会[25]。澳洲一项纳入160 例复发性直肠癌患者的研究结果显示，有98 例（61%）患者获得了R0 切除，其中1 例死亡，27 例发生术后并发症，而术后无病生存率及总生存率分别为48个月和43个月[38]。

3.2.2 手术禁忌证伴有远处转移；髂外血管被肿瘤包绕；肿瘤超过坐骨切迹（即经坐骨孔向外侵犯）；广泛的盆腔侧壁受累；存在因淋巴管、静脉受压而导致的下肢水肿；预计仅能行R1 或R2 切除；双侧输尿管梗阻积液；S2～S3交界以上的骶骨受侵犯；一般状况差。近年来，随着对这一疾病的认识不断加深，一些中心尝试更加积极的手术干预，使得原来的一些绝对禁忌证变为相对禁忌证，比如采用联合髂血管置换、骨盆环部分切除如耻骨联合切除[39-40]、高位骶骨板切除[41]等，也取得了一定的疗效。