直肠神经内分泌肿瘤的诊断和治疗进展*
2020-02-11高显华刘连杰张卫
高显华,刘连杰,张卫
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor,NET)是一类起源于胚胎神经内分泌细胞并具有神经内分泌标记物的肿瘤。在2000 年前曾称之为“类癌”,2010年WHO将这类肿瘤统称为NET。直肠是胃肠道NET 最高发的部位,且直肠神经内分泌肿瘤(rectal neuroendocrine tumor,RNET)近年来发病率有升高的趋势[1-2]。RNET 预后较好,5年生存率在85%以上[1],但它是一种潜在恶性的肿瘤,可能发生淋巴结转移(lymph node metastasis,LNM)和远处转移。随着人们对RNET认识的不断提高和内镜技术的创新发展,其诊断和治疗方法也有了新的变化,同时也给临床医师带来新的问题和挑战:如何选择最恰当的治疗方式?内镜下切除后切缘阳性的病例该如何处理?该如何进行随访监测?本文围绕这些问题,将RNET的诊断和治疗进展述评如下,以期为临床诊疗提供参考。
1 流行病学
在过去的30 年中,RNET 的发病率增加了近10倍,从1985 年的0.15/10 万上升至2012 年的1.2/10万[3-4],这与推广大肠癌结肠镜筛查促使其检出率提高、对该病认识的加深和医疗机构数据库登记系统的建立有关[5]。RNET 多位于直肠中下段,大多数为直径<10 mm、TNMⅠ期和G1 级的肿瘤[1]。通过大肠癌结肠镜筛查使得许多小的RNET能被早期发现,且预后较好[6]。一项基于美国国家癌症数据库纳入4 893例RNET 的回顾性研究显示,其中位诊断年龄为55岁,男性发病率略高于女性,79.3%为G1级,75.7%的肿瘤直径<10 mm,直径为10~20 mm和>20 mm的病变各占约8%[3,7]。
2 临床表现
RNET主要是在结肠镜检查中偶然发现的,它缺乏特异性症状,最常见的症状为便血和排便习惯改变,极少出现类癌综合征[3,6,8]。大约有1%的结肠镜筛查受试者发现了RNET,内镜下的典型表现为:直肠中下段的、小的黏膜下隆起,表面光滑,有时表现为息肉样隆起,容易与普通息肉混淆[1]。其通常能在早期被诊断,远处转移在初诊时很少见,约占8%。
3 诊断
RNET的病理诊断与其他部位NET基本相似,应采用HE染色,并由专业的病理科医生做出诊断。免疫组化应常规检测嗜铬粒蛋白A(CgA)、嗜铬粒蛋白B(CgB)和突触素(Syn)。Syn 的阳性率接近100%,CgA的阳性率为28%~58%。
4 预后及其影响因素
根据SEER 数据库资料显示,RNET 的中位总生存期为24.6 年,仅次于阑尾NET[4]。大多数RNET 预后较好,也有少部分预后较差。其发生LNM 及预后不良的危险因素包括:组织学分级≥G2、肿瘤直径≥10 mm、浸润深度≥T2(侵犯固有肌层)、淋巴血管侵犯和不典型的内镜下特征[3],而肿瘤分期是影响RNET预后的主要因素[1]。
4.1 组织学分级
按照2017年的WHO分级指南,可以根据有丝分裂计数和Ki67指数将RNET 分为三类:G1级,<2分裂相/10 个高倍镜视野(HPF),Ki67 指数<3%;G2级,2~20 分裂相/10HPF,Ki67 指数在3%~20%;G3 级,>20 分裂相/10HPF,Ki67 指数>20%[5]。组织学分级与预后密切相关,G1级RNET的5年生存率为91%,G3 级的仅为32%。但需要注意的是,即使是小的、分化良好的RNET,也有可能出现LNM 和远处转移[9]。
4.2 肿瘤大小
肿瘤大小是发生局部LNM 和远处转移的危险因素。据报道,<10 mm者转移率低至2%,10~20 mm者转移率为10%~15%,>20 mm 者转移率为60%~80%[6,10]。直径≥10 mm是内镜下治疗后垂直切缘阳性的危险因素[11],直径>11.5 mm者发生远处转移的风险较高[7]。
4.3 TNM分期
分化良好的RNET 应当根据第8 版的UICC TNM 分期标准进行分期[12],分化不良的需要按照直肠癌的标准进行分期。在近期的美国流行病学报告中,无LNM、有LNM和有远处转移的RNET患者的5年生存率分别为99.3%、96.7%和44.1%。大多数RNET 只限于黏膜下层(T1),8%~19%可能会侵犯固有肌层(T2),T2亦是LNM的独立危险因素[3]。
4.4 淋巴血管侵犯(LVI)
LVI与LNM和预后相关。当分别用HE和免疫组化染色评估LVI 时,其阳性率分别为1%~20%和30%~60%[13]。免疫组化极大地提高了LVI 的阳性检出率,但其临床相关性尚不确定[3]。
4.5 不典型的内镜下特征
6%~22%的RNET 有不典型的内镜下特征,如充血、糜烂、凹陷、溃疡,这些特征与肿瘤直径和LNM密切相关[3]。
5 初始治疗
RNET的治疗可有两种情况。第一种是直接行息肉切除术或内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection,EMR) 将可疑的直肠息肉(未识别的RNET)切除,但通常无法实现完全切除,常需行补救手术。此种情况下,需待治疗后的病理结果才能确诊RNET。第二种情况是先对可疑病灶行表浅活检、拍照并标记,然后行CT扫描定位,需注意如果标记鈦夹太靠近切除区域或者活检过深,可能会干扰补救手术。不论哪种情况,一旦确诊需根据患者情况评估是否有可能发生LNM 和局部复发,再制定最恰当的治疗方案。因此,初始识别RNET 非常重要,若首次手术时选择适当的治疗方法,可提高根治性切除率。Moon等[14]的研究显示,11%的RNET被当成“息肉”切除,56%经活检诊断后被切除,还有33%疑为RNET但在前期就被切除,而普通的息肉切除术治疗RNET的R0切除率仅23%[3]。
6 辅助检查
6.1 超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)
EUS是一种头端具有高频超声探头的内窥镜,可以评估肿瘤浸润深度和周围LNM 情况,在制定治疗计划中发挥重要作用。RNET的EUS图像特征为边界清晰、黏膜下层等回声或高回声结节,回声均匀[15]。EUS还可用于评估治疗后的肿瘤残留,以指导后续补救治疗[6,16-17]。推荐将EUS 用于所有RNET 的初始评估,已经在内镜下进行了完整切除、直径<5 mm、且没有任何LNM危险因素的病例除外[3]。
6.2 肝脏和盆腔增强MRI或CT
盆腔增强MRI 可以评估肿瘤的浸润深度和局部LNM,主要用于浸润深度≥T2、直径>10 mm、怀疑有LNM 的患者。不能开展MRI 检查的医院,也可行盆腔增强CT。然而,盆腔增强MRI 或CT 并不能排除LNM,在制定治疗决策时必须考虑LNM 的其他危险因素[3]。另外,由于RNET 仍是潜在恶性的肿瘤,即使不足1 cm 的肿瘤,也有2%~3%的可能发生转移,主要是肠周、盆腔淋巴结和肝脏转移。因此,如果条件允许,均可行肝脏和盆腔增强MRI或CT排除。
6.3 远处转移的评估:传统的影像学方法和同位素成像
对于直径>20 mm、有LNM或有LNM高危因素的RNET,都需要进一步评估是否有远处转移。包括胸部CT平扫、肝脏MRI增强、盆腔MRI增强和生长抑素受体同位素成像(闪烁显像或PET)检查[3]。
7 治疗
7.1 内镜下切除
《中国消化道黏膜下肿瘤内镜诊治专家共识》指出:对于没有LNM或LNM风险极低、使用内镜技术可以完整切除以及残留和复发风险低的病变,均适合进行内镜下切除[18]。内镜下切除的理想状态是要达到整块切除(en-bloc resection) 和完全切除(complete resection,R0)。内镜下完全切除的判定标准为垂直切缘无肿瘤组织、侧切缘2 mm以上无肿瘤组织[11]。对于直径<10 mm的RNET,内镜下切除是一种安全的选择,因为其转移风险低。但是具体哪种方法最好,目前对此尚无共识[6]。
7.1.1 标准的息肉切除术和常规EMR 普通的息肉切除术处理RNET往往切除不完全,需要行补救手术[19]。常规EMR 较标准息肉切除术更有优势,通过黏膜下注射可将肿瘤抬起,并使用圈套器进行简单切除[16]。然而,EMR 的完全切除率仍然较低,大约为30%[6,20-22],许多患者在切除部位有肿瘤残留或在随访过程中出现了局部复发,需要再次干预[20,23]。目前EMR仅适用于直径<5 mm的RNET[16]。
7.1.2 内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection,ESD) ESD 也采用黏膜下注射将RNET抬起,然后使用IT刀在黏膜下平面剥除整个病变[20]。ESD整块切除率很高,为80%~100%[24],病理学评估也更加准确。有荟萃分析均证实ESD的完全切除率高于EMR[23,25]。然而,ESD的并发症发生率也高于EMR,比如肠穿孔和迟发出血,此外ESD的操作时间比EMR 长,而且对操作医师的技术和经验要求很高[6]。为了解决这些难题,后来出现了改良式EMR。
7.1.3 改良式EMR (modified endoscopic mucosal resection,mEMR) mEMR 包括结扎辅助的内镜黏膜下切除术(ligation-assisted endoscopic submucosal resection,ESMR-L)[13]、带帽抽吸的EMR(endoscopic mucosal resection using a cap,EMRC)[13]、环周预切开式EMR(precut EMR)[10,26]、双通道EMR、内镜黏膜下挖除术(endoscopic submucosal excavation,ESE) 和其他改进术式。关于ESMR-L 的研究最多,它与EMR 有所不同,因为病变被抽吸到结扎装置中,并且在圈套器切除之前已经套上了弹力带[27]。EMR-C 具有与ESD 相似的完整切除率和不良事件发生率,但手术时间更短[28-29]。预切开式EMR使用圈套器尖端而不是专用IT刀进行预切割,也不需要使用胶圈、透明帽或专门的双通道内镜,缩短了手术操作时间,降低了医疗成本[10]。多个研究和Meta 分析均证实,mEMR 和ESD 的完全切除率相似,而且mEMR 的手术时间和住院时间更短,并发症更少,还可在门诊完成[6,20,23,30-31]。目前,m-EMR 主要用于治疗直径<10 mm 的RNET,病灶>10 mm时采用m-EMR治疗的局部复发率较高[6]。
7.2 不完全性切除的补救治疗
RNET 初始治疗未能达到R0 切除的应考虑行ESD或m-EMR补救治疗。此外,还有些是在治疗前就已经怀疑或确诊为RNET,行m-EMR 或ESD 术后病理报告仍提示切缘阳性。这时需要区别是侧切缘还是基底切缘阳性。侧切缘阳性,建议再补做m-EMR 或扩大ESD 手术。标本基底切缘“阳性”时病理医师的描述常常是“切缘见肿瘤”,这种情况并不等同于确有肿瘤残留,标准的ESD或m-EMR术后病理结果为基底切缘“阳性”当中80%以上是无肿瘤残留的,补救手术后病理证实有肿瘤细胞残留者<20%,未行补救手术情况下患者的复发率<3%,与切缘阴性的患者比较差异无统计学意义。根据本中心经验,建议此时再次仔细观察m-EMR或ESD术后创面的图片,如果创面显示蓝色疏松的黏膜下层组织表面无淡黄色的肿瘤残留,则表明残留的可能性很小。另外,仔细观察病理切片,边缘光滑说明肿瘤残留的可能性较小。如果符合上述条件,不应视为肿瘤“残留”,可暂不行补救手术,予严密随访。在考虑行补救治疗之前,需要对原手术区域进行EUS和活检,全面评估后再决定[3]。具有高危特征(肿瘤直径≥10 mm、分级≥G2 级、LVI 和侧切缘受累)的RNET,可以考虑行补救手术[16,17,32]。补救手术主要是m-EMR、ESD和经肛门内镜下微创手术(TEM),三者主要用于无可疑LNM、体积较小的RNET;如果有LNM,或病灶超过20mm需要考虑根治性手术[6]。
7.3 其他治疗方法的选择
常规的息肉切除术和EMR 对RNET 完全切除率低至20%~30%[33]。如果在内镜治疗过程中,黏膜下注射亚甲蓝+肾上腺素+甘油果糖之后,病灶凹陷下去,并被蓝色的液体完全覆盖,这表明病灶可能侵犯了固有肌层,不再适合行m-EMR或ESD,建议行经肛门局部切除、经肛门内镜下微创手术(transanal endoscopic microsurgery,TEM)或者经腹根治性切除术。
7.3.1 切除肠壁全层的局部切除术 这一类术式主要适用于治疗侵犯固有肌层、直径10~20 mm 且无LNM 的RNET。主要包括经肛门局部切除术(transanal local excision,TALE)、TEM和内镜全层切除术(endoscopic full-thickness resection,EFTR)等3 种术式。TALE 相对比较简单,对设备要求低,适合各级医院开展,但是一般只能切除肿瘤下缘距肛缘6 cm以内的病灶。一些小的RNET,可能会因为肿瘤太小,手指不能触摸到难以定位,这种情况可以在术前结肠镜下上钛夹定位。TEM 需要特殊的设备,可切除更高位的RNET,可以实现直肠壁的全层切除,并连同直肠壁外的部分脂肪组织一并切除,理论上完全切除率可达100%。TEM 和EFTR 这两种术式对技术和设备的要求都很高,目前国内也只有少数医院能够开展。
7.3.2 经腹根治性手术 对于所有可疑LNM 或具有LNM 高风险的RNET,推荐参照直肠癌行经腹根治性手术,优选腹腔镜手术。RNET边界清楚、体积小、浸润较浅,绝大多数可以实施保肛手术(部分需要行经括约肌间切除术或拖出式切除术)。极少数位置很低、肿瘤体积较大者可能需要行Miles术。
7.4 RNET各种手术方式的选择
(1)对直径<10 mm 且无LNM 危险因素者,推荐行m-EMR(包括预切开式EMR、ESMR、EMRC)或ESD[34]。
(2)对直径在10~20 mm、T2期、无LNM 者,建议行切除肠壁全层的局部切除术(TALE、TEM)。也有观点认为≥15 mm 者就需要行经腹根治性切除术。
(3)对直径>20 mm、分期≥T3、G3、疑似LNM或者有高LNM风险者,推荐行经腹根治性切除术[6,35]。
8 随访监测
关于RNET的随访目前尚无统一的规范,对于完全切除的<10 mm且无LNM危险因素的患者,无需严格随访,但对于切缘不确定、切缘阳性的G1 级患者,建议在术后6~12个月进行内镜检查以评估是否有肿瘤残留。其余的RNET 患者应在切除术后3~12个月进行复查,之后每12~24 个月复查一次,持续10 年。对于有LNM 危险因素的肿瘤,则需密切随访。随访内容应包括完整的病史采集、体格检查、结肠镜检查(或EUS)、肝脏和盆腔的增强MRI或CT。
9 小结
RNET是一种少见的潜在恶性的肿瘤,近年来其发病率有增高的趋势。大多数RNET是直径<10 mm、G1级、无LNM的早期肿瘤,预后良好。其治疗方案需根据肿瘤的部位、瘤体大小、浸润深度、组织学分级、LNM 以及有无LNM 危险因素来确定。为选择最佳治疗方案及确定治疗效果,推荐对所有RNET行EUS评估肿瘤相关情况。但目前对RNET的治疗尚未形成统一的规范,有待开展更多高证据级别的研究来明确相关问题,临床应重视对其进行规范的诊断和治疗,从而使更多患者获益。