结直肠癌肺转移治疗进展

袁幸，韦青，应杰儿

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大最常见的恶性肿瘤[1]。在中国，因结直肠癌导致的死亡位居恶性肿瘤第五位[2]。此外，30%～40%的结直肠癌患者在根治性手术后复发[3]。肝、肺是结直肠癌远处转移常见的转移部位，国外研究数据显示[4]，远处转移的第二大常见部位是肺，仅次于肝，可见于5%～15%的患者。国内北京大学肿瘤医院的数据显示，肺转移占所有结直肠癌患者的32.9%，其中初发肺转移患者占比可达24.5%[5]。结直肠癌肺转移的诊治应引起我们的广泛关注。

1 结直肠癌肺转移的解剖学基础

因大部分肠系膜静脉血流回流至门脉系统，所以结直肠癌远处转移好发部位首先是肝脏，其次是肺、骨等。而直肠静脉丛由直肠上静脉和直肠下静脉组成，直肠上静脉经肠系膜下静脉回流入门静脉。直肠下静脉通过髂内静脉回流至下腔静脉，故远端直肠肿瘤可以初起就转移至肺，对于肺转移的发生率，中下段直肠癌明显高于上段直肠癌[6-10]。

2 结直肠癌肺转移的治疗

2.1 手术

2.1.1 手术适应证 1965年，Thomford及其同事[11]发表第一个大样本量的评估肺转移切除术后患者存活情况的报道，205例患者进行肺转移切除术，总体5年生存率为30.3%，与原发性肺癌手术切除结果类似。Thomford 等提出了肺转移切除术的适用标准，具体为：（1）患者可耐受手术风险；（2）原发肿瘤可控或被彻底切除；（3）无其他肺外转移，或者如果有，则可以通过手术或其他治疗方式进行控制；（4）肺转移灶可完全切除。对于结直肠癌肺转移患者，外科手术切除肺转移灶被认为是一种标准的治疗 方 法。NCCN （National Comprehensive Cancer Network）指南[12]提出结直肠癌肺转移可切除标准包括：（1）需要根据肿瘤的解剖部位和范围进行完整切除，肺转移切除后需保持足够的功能；（2）原发病灶需达到根治性R0切除；（3）肺外可切除病灶并不影响肺转移瘤的切除；（4）某些患者可考虑多次切除。

2.1.2 肺转移切除手术方式 通常，肺转移瘤切除需尽可能多保留健康肺组织。对于位于肺周围的结节，标准的切除方法为楔形切除。如果肺内有多个转移灶，可能需要进行节段切除或肺叶切除。如果是中心型肺转移灶，需行扩大切除甚至是全肺切除术[13]。临床上，肺转移瘤切除手术有多种入路方式，主要包括胸骨正中切开、贝壳式切口、侧切口（保留肌肉的前外侧及后外侧切口）、扩大胸廓切开术、胸腔镜（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）等[14]。胸腔镜手术与开胸手术相比，有很多优点，包括减轻疼痛、改善肺功能、缩短住院时间和降低胸部感染的风险等[15]。但也有一些缺点，有相关研究报道指出虽然胸腔镜手术侵入性较小，但较小的转移瘤不易发现，Cerfolio 等[16]的研究显示原本57 例拟行胸腔镜手术的肺转移瘤患者后转为开胸手术，21 例（37%）的患者通过双手触诊发现之前未经影像学发现的肺小结节，其中有10 例（18%）患者肺小结节证实为恶性。同时由于胸腔镜手术花费较高，在美国只有15%到30%的肺叶切除使用VATS方法进行[17]。加拿大东部大肠癌协会制定的指南认为，胸腔镜楔形切除或肺叶切除是单侧3个或3个以下肺部病变的理想手术方式[18]，而德国胸外科教育学会更多宣传开放式转移瘤切除术[13]。

2.1.3 肺转移瘤切除手术预后 在美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的早期研究中，他们回顾了144例结直肠癌肺转移患者的手术经验，报告5 年和10 年生存率分别为40%和30%，仅接受化疗的患者无法存活超过24个月[19]。Pfannschmidt等[20]对20篇结直肠癌肺转移研究进行分析，报道了1 684例结直肠癌肺转移患者的手术切除预后，其5年生存率从41%到56%（中位数为48%）不等，认为可通过手术方式延长结直肠癌肺转移患者的生存期。同时，该研究表明，胸腔淋巴结受累已被确定为生存的阴性指标。即使进行系统的纵隔和肺门淋巴结清扫术，纵隔淋巴结受累患者的中位生存期仅为20.6 个月，肺门淋巴结受累的患者的中位生存期仅为32.7 个月，而无淋巴结受累的患者为63.9个月[21]。国际肺转移瘤登记处资料显示，645例结直肠癌肺转移病例的5年和10年总生存率分别为37%和22%，短于36 个月的无瘤间期和多处转移被认为是对生存有重大影响和负面影响的因素[22]。

在一些回顾性研究中，报道结直肠癌肺转移根治性切除术后5年生存率为30%～60%，在有良好预后因素的患者中可达到70%以上[23-26]。影响肺转移切除术后预后的因素有很多，研究[27]表明，具有下述因素的患者预后较差：术前癌胚抗原水平高（术前癌胚抗原＞5 ng/mL，生存较差）、肺门/纵隔淋巴结转移、转移灶直径较大、无瘤间期较短、原发灶分期晚等。

总体而言，大多数关于结直肠癌肺转移切除术的研究都是回顾性的，病例数相对较少，因此，需要大宗临床研究进一步探索。

2.2 化疗

结直肠癌肺转移的治疗需要手术和化疗相结合的方式，在实际情况中，由于各种原因的存在，使得大部分患者不适宜手术。化疗一般分为可切除肺转移的化疗和不可切除肺转移的化疗。

2.2.1 可切除肺转移的化疗 目前可切除的结直肠癌肺转移的化疗包括术前化疗和术后辅助化疗。来自米兰Lorenzo Spaggiari 和Giulia Veronesi 等[28]所在的研究小组报告了199例结直肠癌肺转移患者中的65 例转移灶切除并进行了化学治疗，转移灶切除后接受辅助化疗组的5年生存率为45%，而新辅助组为25%，二者均接受的5 年生存率为29%。迄今为止，尚没有结直肠癌肺转移瘤术前治疗大宗临床研究数据报道，其对预后的改善尚不明确。NCCN 指南指出，对于结直肠癌肺转移切除术后患者可考虑行辅助化疗。在Park等[29]的研究中，176例患者在肺转移瘤切除后接受了辅助化疗，辅助化疗组较单纯手术组DFS显示出较长的趋势，但P值略高于统计学差异阈值（32.7 个月vs.11.2 个月，P=0.076），在OS 方面两者结果相似，辅助化疗组没有明显获益（89.6 个月vs.86.8 个月，P=0.833）。该研究亚组分析显示，在异时性肺转移患者中，151 例（78.6%）接受了辅助化疗，与仅手术患者相比，患者的DFS 明显延长（37.6 个月vs.11.7 个月，P=0.037）。需要补充说明的是，该研究使用了3种类型辅助化疗方案：（1）氟尿嘧啶单药治疗，例如静脉内5-氟尿嘧啶（5-FU），替吉奥或卡培他滨；（2） 静脉内5-FU 加草酸铂（FOLFOX 方案）；（3）静脉内5-FU 联合伊立替康（FOLFIRI方案）。

2.2.2 不可切除的肺转移的化疗 对于不可切除的结直肠癌肺转移的治疗，可以应用转化治疗使不可切除肺转移灶转化为可切除。但转化治疗成功率低，若无转化治疗机会，一般按照晚期结直肠癌进行处理，通常采用氟尿嘧啶类药物、奥沙利铂、伊立替康、贝伐单抗、西妥昔单抗、雷莫芦单抗、瑞戈非尼和其他分子靶向药物及免疫治疗药物等制定治疗方案。

2.3 其他局部处理手段

可切除转移性疾病患者的标准治疗为手术切除，如果切除不可行，可考虑非手术局部治疗，主要包括影像引导下的射频消融治疗和立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）。2018版结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识指出，对于单发肺转移病灶：若位于外带，首先考虑射频消融治疗；若位于中带，射频消融治疗和放疗均可考虑；若位于内带或靠近血管，首先考虑放疗。对于多发肺转移，则可根据MDT 讨论后的结果决定相应的治疗方案[27]。

2.3.1 射频消融 射频消融的目的是在图像引导下施加热能来破坏肿瘤沉积物。与其他器官相比，肺部存在器官特异性差异，有利于射频消融。相同的能量会导致肺的消融体积更大，这是由于肿瘤周围肺组织提供的隔热和低电导率所致[30]，关于肺射频消融术的研究在2000 年已有报道[31]。对于结直肠癌肺转移病灶而言，单侧肺病灶数量≤3个（双侧肺病灶数量≤5个），适用于射频消融治疗[27]。

2.3.2 放疗 肺转移病灶放疗是针对肺转移病灶有效的局部治疗方式，立体定向体部放疗SBRT为高精度、高剂量、少分次的外放疗。Pasqualetti 等[32]的研究显示，33 名结直肠癌肺转移患者接受SBRT 治疗，中位PFS为13.4个月，证实SBRT作为一种局部治疗手段在结直肠癌肺转移患者中应用的可行性。

3 肺转移分子分型检测

对结直肠癌肺转移分子分型的检测有助于制定个体化治疗方案及预后判断，Kim 等[33]的研究表明，在结直肠癌患者中，KRAS基因突变高表达者易出现肺转移。El-Deiry 等[34]的研究表明，与原发灶相比，肺转移瘤中Her2 蛋白表达更高。因此，我们在对肺转移患者予以靶向药物治疗时，需要充分考虑、谨慎选择药物。

4 小结与展望

既往国内外研究更多关注于结直肠癌肝转移方面，近几年来，随着结直肠癌发病率逐渐增高，对肺转移的关注度也不断提升。对于结直肠癌肺转移灶，目前多参照结直肠癌肝转移的治疗方案，手术、化疗、放疗及射频消融等的干预效果已有相关的报道，但未来需要更多大宗的临床研究进一步探讨，以期提供更多的有力证据，为临床诊疗提供指导与参考。此外，我们将来需要探索的方向还应涵盖个体化干预方面，包括如何通过基因检测筛选更易于发生肺转移的患者，以及结直肠癌肺转移患者的个体化治疗优化等。