支气管扩张症-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征临床特点分析

吴玲 梁宗安

1成都市双流区第一人民医院呼吸与危重医学科610000;2四川大学华西医院呼吸与危重医学科,成都610041

COPD是一种以持续性气流受限为特征的可以预防和治疗的呼吸系统常见疾病。支气管扩张症是一种解剖学上的诊断,其并非是一种独立的疾病,多种直接或间接影响支气管管壁防御功能的疾病均可导致支气管扩张。这两种呼吸科常见气道慢性疾病,既往被认为是独立的2种疾病,但近来越来越多研究发现两者具有相似的临床症状,可以同时存在于同一患者,即支气管扩张症-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征(bronchiectasis-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome,BCOS)[1]。2014年全球慢性阻塞性肺疾病倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)中,首次把支气管扩张列为COPD新的合并症,并表示把COPD合并支气管扩张作为一种独特的表型对待,指出其预后较差[2]。目前国内外对于BCOS的研究十分有限,BCOS的流行病学、自然病程、发病机制和治疗等尚不明确。故为进一步加强临床医师对BCOS认识而设计本课题,通过对比2018年1～12月成都市双流区呼吸与危重医学科住院患者中BCOS患者及单纯COPD患者的临床特征,提高对BCOS疾病的认识水平及该综合征的诊断率,早发现,早治疗,以求达到改善此类患者疾病预后及生活质量的最终目标。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2018年1～12月成都市双流区第一人民医院呼吸内科符合慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)诊断的患者490例,参考2018年修订版慢性阻塞性肺疾病全球倡议[3]的诊断标准,通过高分辨CT(high resolution computed tomography,HRCT)检查确诊为BCOS的患者45例为BCOS组。在剩余445例患者中,随机选择同期确诊单纯COPD的患者45例作为COPD组(采用随机数表法)。AECOPD的诊断标准:咳嗽、咳痰、喘息等呼吸症状急性恶化,超出日常的变异,导致需要额外的治疗。通过胸部HRCT有以下表现可入选BCOS组:(1)支气管内径比邻近肺动脉内径宽;(2)支气管远端未逐渐变细;(3)在肋胸膜或纵膈胸膜表面1 cm内可见支气管,参考 《我国2012年成人支气管扩张症诊治专家共识》。所有患者的HRCT均由两位有经验的影像科医师阅片,意见不一致时协商决定。排除标准:(1)年龄<18岁或者>95岁的患者。(2)未行HRCT、肺功能、血常规、血气分析、痰培养等检查的患者。(3)肺部其他疾病,如支气管哮喘、肺癌、肺结核和肺间质性疾病等。(4)患有严重心、肝、肾、消化系统,造血系统,神经系统及精神系统疾病的患者。(5)恶性肿瘤、甲状腺功能亢进等消耗性的疾病患者。本研究经成都市双流区第一人民医院伦理委员会批准(20140301),参与这项研究的所有入组患者均签署了知情同意书。

1.2 研究方法 采用回顾性研究方法,利用成都市双流区第一人民医院病案室的编目查询系统,检索出2018年1～12月在双流区第一人民医院住院、出院诊断中含AECOPD的患者名单,于病案室查阅住院病历获得患者资料,记录患者年龄、性别、体质量指数、吸烟史(包·年)、住院前基础用药、临床症状体征[咳嗽评分、咳痰量、痰液性状和应用改良版英国医学研究委员会呼吸困难问卷评分(modified British medical research council,m MRC)、咯血、肺部啰音、双下肢水肿]、影像学资料、肺功能、实验室检查[白细胞计数、降钙素原(procalcitomin,PCT)阳性率、PaO2、氧合指数、痰培养阳性检出率及病原菌]、抗生素使用疗程、使用激素患者比例、住院时间及住院费用等,并对其进行门诊及电话随访,了解其出院后6个月内急性加重次数及再入院率。

1.2.1 肺功能测定 美国森迪斯肺功能仪,检测第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second as a percentage of expected value,FEV1%pred)、FEV1/FVC、FVC%pred、DLCO%pred。

1.2.2 胸部HRCT扫描 美国通用公司64排螺旋CT,肺窗窗宽2 000 HU,窗位-500 HU。胸部HRCT层厚<1.25 mm。根据Reid分型方法,将支气管扩张症分为3型,(1)柱状支气管扩张:支气管呈管状光滑扩张;(2)囊柱状支气管扩张:支气管呈串珠样扩张,类似静脉曲张;(3)囊状支气管扩张:支气管末端呈囊性扩张[4]。

1.3 统计学分析 采用SPSS 23.0统计学软件,计量资料以表示,采用Shapiro-Wilk检验进行正态性检验,符合正态分布的2组计量资料之间比较采用2组独立样本t检验,偏态分布的计量资料2组间比较采用Mann-WhitneyU检验,计数资料用例数和构成比表示,采用χ2检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 2组患者在年龄、性别、吸烟指数、体质量指数、住院前基础用药(包括接受抗胆碱能药物、β2受体激动剂、两者联合用药)比较差异均无统计学意义。见表1。

2.2 临床症状体征 BCOS组患者咳嗽评分高于COPD组(t=3.901,P<0.05),m MRC评分也明显高于COPD组(t=2.907,P<0.05),BCOS组咳痰量大于COPD组,以咳中到大量黄脓痰或黄绿痰居多。BCOS组咯血比例(29.9%)明显 高 于 单 纯COPD组(χ2=12.180,P<0.05)。在肺部啰音(包括干、湿啰音)方面2组患者比例差异无统计学意义(χ2=1.800,P>0.05),在双下肢水肿方面2组患者比例差异也无统计学意义(χ2=0.338,P>0.05)。见表2。

2.3 肺功能 BCOS组患者肺功能分型以阻塞性通气障碍和混合性通气功能障碍为主,其中阻塞性通气功能障碍28例(62.2%),混合性通气功能障碍14例(31.1%),限制性通气功能障碍3例(6.7%)。COPD组患者肺功能分型以阻塞性通气功能障碍为主,其中阻塞性通气功能障碍36例(80.0%),混合性通气功能障碍9例(20.0%),无限制性通气功能障碍。与COPD患者比较,BCOS患者的肺功能受损更明显,Ⅲ～Ⅳ级患者更多,指标FEV1%pred、FEV1/FVC、FVC%pred更低,反映肺弥散能力的DLCO%pred更低。见表3。

2.4 胸部HRCT BCOS患者的胸部HRCT上表现多以双肺下叶分布的柱状支气管扩张为主。45例患者中,柱状支气管扩张28例(62.2%),囊柱状支气管扩张10例(22.2%),囊状支气管扩张7例(15.6%)。36例(80.0%)表现为双侧肺叶受累,9例(20.0%)单 侧 肺 叶 受 累,28例(62.2%)下叶受累,8例(17.8%)上叶受累,9例(20.0%)上下肺叶均受累。

2.5 实验室指标 BCOS组患者白细胞计数、PCT阳 性 率(>0.05μg/L)较COPD组 高,PaO2值及氧合指数较COPD组下降,痰培养阳性检出率更高,培养出来的病原菌主要以铜绿假单胞菌为主,而COPD组痰培养以白色念珠菌为主。见表4。

表1 2组患者一般资料比较

表2 2组患者临床症状体征比较

表3 2组患者肺功能指标的比较

表4 2组患者实验室检查指标的比较

2.6 住院时间及费用 BCOS组患者静脉使用抗生素时间长于COPD组,但使用激素患者比例较COPD组低。BCOS组患者住院时间及花费均较COPD组高。2组患者使用无创呼吸机比例差异无统计学意义(χ2=0.809,P>0.05)。见表5。

2.7 出院后6个月内急性加重次数及再入院率门诊及电话随访2组患者6个月,每两周随访一次,发现BCOS组患者出院后6个月内急性加重次数明显高于COPD组(t=6.782,P<0.05)。而6个月内BCOS组再入院为6例,再入院率为13.3%,COPD再入院患者2例,再入院率4.4%,两者差异无统计学意义(χ2=1.235,P>0.05)。见表6。

3 讨论

COPD和支气管扩张都属于呼吸系统慢性疾病,都具有慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床表现。二者可单独存在,也可合并存在。BRONCH-UK认为COPD合并支气管扩张症患者的气流受限和炎症水平上有一定的特异性,故推荐将解剖上气道异常的支气管扩张症合并符合病理生理学诊断的COPD患者归入COPD疾病谱的一种特殊表型,即BCOS[1]。随着HRCT的广泛应用,许多COPD患者中被检出合并支气管扩张[6-8]。近来有一些研究表明,COPD中支气管扩张的患病率较高。在不同的研究中,因为研究人群、纳入标准等方面的差异,BCOS的患病率不同,大概在4%～72%[9-10]。尽管在各个研究中,COPD中合并支气管扩张的患病率差异很大,但都一致认为COPD严重程度增加与合并支气管扩张发生率较高有关。本研究中,回顾性分析了一年住院的COPD患者490例,通过HRCT检出BCOS患者为45例,占比9.2%,发病率较高。目前BCOS缺乏完整的流行病学资料,对于其患病率仍需大规模的流行病学研究。

表5 2组患者疗程及花费的比较

本研究发现BCOS组患者咳嗽评分(3.9±0.95)分,m MRC评分(2.9±0.98)分,痰液量以中到大量的黄脓痰或黄绿痰居多,其中有13例患者出现咯血(28.9%),42例患者闻及肺部啰音(93.3%),6例患者出现双下肢水肿(13.3%)。而COPD组患者咳嗽评分为(3.1±0.98)分,m MRC评分(2.3±0.98)分,痰液量以少量白色痰液居多(68.9%),仅有1例出现咯血(2.2%),38例患者闻及肺部啰音(84.4%),8例患者出现双下肢水肿(17.8%)。对比2组患者,BCOS组较COPD组,咳嗽更为频繁,痰液量更多,以中-大量黄脓痰或者黄绿色痰为主,呼吸困难程度更重,咯血比例更高,但体征上肺部啰音及双下肢水肿差异无统计学意义。Gallego等[11]研究发现,在COPD患者中,支气管扩张发生率较高有关的因素包括高龄、男性、吸烟,以及既往反复感染病史,临床上表现为每日咳嗽频率增加,脓痰增多,呼吸困难更重。由此可见BCOS患者从症状上看比单纯COPD患者更为严重,伴随症状更多,症状频繁加重且合并咯血,而查体则无法完全鉴别两者区别。胸部HRCT对支气管扩张的诊断敏感性高,甚至可以达到94%[12]。O'Brien等[13]发现,在COPD患者中观察到的支气管扩张通常是圆柱状(72%～90%),主要在肺底(1%～52%)及双侧(7%～52%)。在本研究中BCOS组患者胸部HRCT上表现以双肺下叶分布的柱状支气管扩张为主,与O'Brien等[13]研究一致,因此在高度怀疑BCOS时,可选用HRCT提高对此病检出率。

COPD患者合并支气管扩张时可以影响其急性加重的频率和严重程度,从而加快肺功能进行性恶化的速度[14]。与单纯COPD相比,BCOS肺功能恶化速度更快,预后更差。Gatheral等[8]发现,COPD患者支气管扩张的严重程度与气管壁增厚程度密切相关,而非肺气肿。该项研究提示BCOS患者可能存在2种表型:一种是轻度支气管扩张合并严重的肺气肿改变,临床上较为常见,主要见于高龄患者,肺功能多示阻塞性通气功能障碍;另一种是弥漫性支气管扩张伴支气管壁增厚,主要见于年龄稍小的患者,肺功能示阻塞性或混合性通气功能障碍。在本研究中,BCOS组患者肺功能以阻塞性及混合性通气功能障碍为主,肺功能分级为Ⅲ～Ⅳ级的患者共33例(73.3%),COPD组患者肺功能以阻塞性通气功能为主,肺功能分级为Ⅲ～Ⅳ的患者共23例(51.1%),两者差异有统计学意义(χ2=4.727,P<0.05)。BCOS组肺功能主要指标FEV1% pred、FEV1/FVC、FVC% pred、DLCO%pred较COPD组明显降低,说明BCOS组患者肺功能下降较单纯COPD组更明显。其原因可能是因为BCOS中气道反复发生的感染引起气道阻塞的恶性循环,使得气道炎症反应加剧,气流受限程度进一步加重,肺功能受损更明显,同时肺泡毛细血管床的破坏,导致患者弥散功能下降趋势也更为明显。

动脉血气能进一步反应疾病严重程度,并对治疗有一定指导意义。对比BCOS患者与COPD患者的血气分析指标,我们发现BCOS组PaO2、氧合指数均低于COPD组,证实了在BCOS患者中更容易出现低氧血症。这可能与BCOS的病理生理学机制及解剖结构相关,Cole恶性循环可能是BCOS的发病机制,Cole[15]提出了由潜在致病微生物(potentially pathogenic microorganisms,PPM)引起的慢性气道感染,这种慢性气道感染引起支气管炎症持续存在,通过释放细菌和炎性蛋白水解产物逐步破坏支气管的管壁,导致气道重塑和对局部防御机制的损害,导致通气-血流比失调和肺内分流,更易发生低氧血症,同时反过来促进了支气管树中的PPM持续存在,形成恶性循环。

因此,我们推测与单纯的COPD患者比较,BCOS患者气道黏膜定植潜在致病微生物的概率可能更高,炎症反应可能更重,痰培养阳性率也更高。事实上,我们通过分析2组患者的白细胞计数、PCT两种炎性指标,证实在BCOS组白细胞计数及PCT阳性率均高于COPD组。而对2组患者进行痰培养检测,进一步发现BCOS组痰培养阳性率(35.6%)显著高于COPD组(13.3%)(χ2=6.016,P<0.05)。那么,什么细菌在BCOS中占主导地位,这对我们选用有效且敏感的抗生素至关重要。Kim等[16]研究显示,有3%～20%的BCOS患者痰培养发现铜绿假单胞菌,且该类患者急性加重次数相对较多。已有研究表明,铜绿假单胞菌感染可加重BCOS患者的病情[17-18]。Mao等[19]和De Soyza等[20]研究发现,COPD患者的支气管扩张与痰培养出铜绿假单胞菌和全因死亡率增加有关。本研究发现BCOS组患者痰培养的确以铜绿假单胞菌为主,共有9例患者培养出铜绿假单胞菌,培养阳性率为20.0%,COPD组患者痰培养以白色念珠菌为主,共3例(6.7%),而培养出铜绿假单胞菌的患者仅为1例,培养阳性率为2.2%。BCOS组痰培养检出铜绿假单胞菌阳性率明显高于单纯COPD组(χ2=7.200,P<0.05)。因此针对BCOS患者,当缺乏病原学依据时,我们初始治疗时应选用以能覆盖铜绿假单胞菌的广谱抗生素进行经验性抗炎治疗。而对COPD患者,因年老、免疫力下降、长期使用激素等因素,痰培养的白色念珠菌可能为致病菌,也可能为口腔定植菌,所以需进一步真菌筛查后根据患者病情及相关辅助检测合理选择抗真菌药物。

本研究中,BCOS组的使用抗生素时间为(11.9±2.9)d,COPD组为(10.4±3.3)d,BCOS组抗生素使用时间较单纯COPD组明显延长。因为,BCOS患者较单纯COPD肺部结构损伤更重,肺功能更差,气道炎性反应更重,病原体更复杂,耐药性更强,临床治疗难度更大。对于BCOS的治疗,必须同时针对COPD和支气管扩张两方面进行,后者主要是控制急性和慢性感染。目前指南推荐,支气管扩张的抗生素使用疗程为14 d,而COPD通常更短,一般为3～7 d,故相对于单纯COPD,在BCOS中,抗生素使用时间可能会更长[21]。在本研究中,BCOS组患者有18例患者使用激素(40.0%),COPD组患者有36例使用激素(80.0%),COPD组患者使用激素的比例明显高于BCOS组。在COPD中,激素使用较为常见,特别是ICS联合长效β2受体吸入剂的使用,包括稳定期及急性加重期,但是长期使用激素可能导致肺炎发生率升高。然而在BCOS患者中,因气道炎性反应高,气道长期定植微生物,激素并没有作为其常规治疗。2017 GOLD指南表明,在合并支气管扩张的病例中,ICS不能用于细菌定植或反复下呼吸道感染的患者,推荐在COPD常规治疗策略中加入支气管扩张症的传统治疗方案,可能需要更为积极和更长疗程的抗生素治疗[22]。对于BCOS患者的治疗,目前仍无相关研究及指南,仍需进一步探索。

BCOS组患者较单纯COPD组或支气管扩张患者预后更差,急性加重的频率更高,程度更重,病死率更高。Mao等[19]研究显示,支气管扩张是COPD患者死亡的独立危险 因 素。Martínez-García等[4]研究发现BCOS患者过去一年中急性加重次数和就诊或住院次数均高于单纯COPD患者。在BCOS患者中,支气管扩张的严重程度,与每年的住院次数及住院天数密切相关。Goeminne等[23]的一项单中心研究显示,BCOS病死率较单纯支气管扩张增加近3倍。在本研究中,BCOS组患者的住院时间、住院费用、出院后6个月的急性加重次数均高于COPD组(P<0.05),提示BCOS组预后较COPD组更差,患者经济负担更重。因而提高对BCOS检出率,有针对性选用合理的抗生素,规范治疗时间对BCOS治疗及其预后至关重要。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突