中药抗结直肠癌的作用机制研究进展
2020-02-02李变丽陈华国
李变丽，陈华国，赵 超，周 欣*
1贵州师范大学 贵州省山地环境信息系统与生态环境保护重点实验室；2贵州师范大学 喀斯特山地生态环境保护与资源利用协同创新中心；3贵州师范大学 贵州省药物质量控制及评价技术工程实验室，贵阳 550001；4贵州中医药大学，贵阳550002
结直肠癌(colorectal cancer)，又称大肠癌，包括结肠癌、直肠癌，分别是女性和男性中第二位和第三位最常见的癌症[1]，发病率仅次于胃癌和食管癌，是目前最常见恶性肿瘤之一，由于早期症状不明显，大多数患者确诊后，多已处于晚期，此癌症不仅对消化系统造成损伤，而且若肿瘤转移，还将损害淋巴、肝脏、肺脏、骨骼等，危及生命安全，因此，寻找有效的治疗方案已成为国内外学者的研究热点。
结直肠癌的发病原因是复杂的，多与饮食、生活环境、遗传因素有关。据不完全统计发现，对于结直肠癌患者的治疗，临床上多采用手术治疗，大部分患者会选择切除部分直肠或结肠，进而出现术后副作用，即肠道吸收功能因肠黏膜面积缩小而减退，降低机体的免疫功能，最终患者会出现腹泻、腹痛等症状[2]，这些影响着患者的正常生活质量，为了缓解并减少患者术后不良反应，随着中医药的发展，我国现多采用中医药联合治疗结直肠癌。中药有效成分主要通过破坏癌细胞的生存环境，促进其凋亡，增强机体自身免疫力，通过人体自身免疫系统将其病原体消灭，以达到抗癌的作用[3]。中药治疗虽疗程较长，但长期坚持治疗，可达到整体调节的作用，且毒副作用较小，研究表明[2]，对于结直肠癌术后腹泻等症状，使用真人养脏汤加减治疗的效果是非常明显的。中药在肿瘤治疗中发挥着越来越重要的作用，成为抗肿瘤药物筛选的热点领域[4]。本文将围绕常见抗结直肠癌的中药实例、作用机制两方面进行以下综述。
1 抗结直肠癌的中药实例
1.1 中药复方
中药复方成分多，药理作用复杂，可通过多种途径发挥抗肿瘤的作用[5]。研究发现，常见的健脾类、解毒类、化瘀类等中药复方可以抑制结直肠癌细胞的生成，其作用机制对抗结直肠癌的研究具有一定的参考依据。详细见表1。
1.2 中药提取物
研究发现，中药水提取物、醇提取物、氯仿提取物等具有抗结直肠癌的作用，详细见表2。
1.3 中药单体化合物
研究发现，中药活性成分生物碱、酯、多糖、醌类等已被广泛应用于抗结直肠癌的研究，详细见表3。
2 中药抗结直肠癌作用机制
结直肠癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤之一，中药有效成分对SW480、SW620、HCT-116等结直肠癌细胞具有明显的抑制作用，研究表明，中药抗结直肠癌的作用机制因化学成分不同而不同，且即使化学成分相同，中药不同，其作用机制也是有区别的，其作用机制主要包括：抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡；抑制癌细胞迁移、侵袭；抑制新生血管的生成；阻滞细胞周期；增强机体免疫力，详细如下。
续表3(Continued Tab.3)
图1 中药抗结直肠癌作用机制网络图Fig.1 Network diagram of anti-colorectal cancer mechanism of traditional Chinese medicine
2.1 抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡
肿瘤细胞恶化的主要原因是细胞快速增殖、凋亡受阻，因此通过诱导肿瘤细胞正常凋亡、抑制其增殖可以有效治疗肿瘤。Liu等[51]研究表明，人参皂苷Rh2可通过降低人结直肠癌细胞的耐药性来抑制细胞增殖和迁移、促进细胞凋亡，提示可将人参皂苷Rh2作为治疗结直肠癌化疗耐药的候选药物。研究发现通过介导相关通路可抑制其癌细胞增殖、诱导凋亡，如：Wnt信号通路、p38-MAPK信号通路、p53信号通路等。Li等[52]研究表明，体外培养人结直肠癌SW480细胞，依次加入50、25、12.5、6.25 μmol/L汉黄芩素，结果显示，汉黄芩素能够减少Wnt/β-catenin信号通路激活对有机体的损伤，促进Bax蛋白表达，导致癌细胞凋亡。
2.2 抑制癌细胞迁移、侵袭
恶性肿瘤的迁移及侵袭能力越强，其脱离原位，转移至其他部位的能力就越强，将导致癌症的复发及病变，抑制此途径可作为治疗肿瘤的一个重要环节[53]。Lan等[54]在一项关于人参皂苷抑制结直肠癌的研究报告中显示，在免疫紊乱小鼠腹腔注射人参皂苷Rb2(5 mg/kg)，观察人参皂苷Rb2是否会干扰并抑制肿瘤细胞的转移，结果显示肿瘤转移数目在小鼠的肾、肝中呈下降趋势，由此推断，人参皂苷Rb2可以有效的抑制结直肠癌细胞的转移。中药有效成分丹参酮ⅡA(TanⅡA)可通过调控细胞粘附分子的表达从而抑制肿瘤的侵袭和转移[55]。此外，Zheng等[42]采用人结直肠癌HT-29细胞裸鼠模型发现，木犀草的有效成分木犀草素(100 mg/kg)可以通过上调miR-384、下调结直肠癌细胞和组织中多效蛋白PTN的表达，抑制HT-29细胞迁移和侵袭，发挥抗癌作用。
2.3 抑制新生血管的生成
血管的营养供给与肿瘤的发生发展密不可分，它作为肿瘤生长的重要因素之一，将会降低肿瘤细胞的迁移速率[56]。Tang等[57]研究表明，使用人参皂苷Rg3注射在患有结直肠癌小鼠的腹腔，且组织中的内皮细胞采用抗CD34抗体，对LoVo和SW620原位异种移植物进行免疫组织化学检查，结果显示，经Rg3处理的LoVo和SW620原位异种移植物的微血管密度降低，从而抑制新生血管的形成，提示人参皂苷Rg3可作为治疗结直肠癌的候选药之一。
2.4 阻滞细胞周期
细胞增殖的前提条件是细胞不受干扰地从上一期进入到下一期，完成有丝分裂过程，将细胞周期分为G0-G1-S-G2期，每一期细胞受阻，都会影响且阻滞细胞过程。研究结果显示，中药通过阻滞不同细胞周期，抑制结直肠癌细胞的发展，抑制癌症病变。
2.4.1 S期
研究表明，牡丹皮、徐长卿中的有效成分丹皮酚下调Bcl-2mRNA、COX-2、p53及其蛋白表达水平，升高钙离子浓度，增加RUNX3基因转录，诱导细胞凋亡，上调p27表达，将癌细胞阻滞于S期，发挥抗癌作用[51]。三七不同部位的有效成分可以降低人结肠癌SW480细胞株的活性，并将其细胞株阻滞于细胞周期中的S期和G2/M2期，促进SW480细胞凋亡[58]。此外，一项关于白藜芦醇对KRAS突变结直肠癌细胞HT-29细胞作用的研究指出，白藜芦醇增加了程序性细胞死亡蛋白4的表达，使细胞周期阻滞于S期，抑制癌细胞增殖，并诱导HT-29细胞凋亡[59]。
2.4.2 G1/S期
G1/S转换是细胞用来调节细胞周期进程从而调节细胞增殖的两个主要检查点之一，Jiang等[60]研究黄芩D对HT-29细胞周期的影响，采用PI染色法将不同浓度的黄芩D(0.5、1.5、2.5 mg/mL)作用于HT-29细胞，并进行了荧光细胞分选分析，结果显示，黄芩素促进HT-29细胞凋亡主要途径是阻断癌细胞于G1/S期。
2.4.3 G0/G1期
研究表明，中药新药低极性人参皂苷ALK有效地阻滞HT-29、SW480细胞进入增殖周期，停滞于G0/G1期，其增殖指数明显下降，提示ALK阻滞细胞周期是其抑制结直肠癌细胞增殖的作用之一[61]。
2.4.4 G2/M期
一项关于小檗碱的研究表明[62]，小檗碱可以抑制结肠癌细胞SW480的病变和复发，主要是通过增加P21、相关凋亡蛋白Bcl-2的表达，介导内源性线粒体凋亡途径，阻滞G2/M期，促进癌细胞凋亡，此外，小檗碱也可以抑制新生血管的生成。Ji[63]的研究表明，斑蝥有效成分斑蝥素发挥抗结直肠癌作用主要是通过阻断癌细胞G2/M期，上调凋亡蛋白、抑癌基因蛋白的表达，从而加快了HCT-116细胞、SW480细胞的凋亡。
2.5 增强机体免疫力
免疫系统抑制肿瘤细胞生长主要是通过清除坏死组织，杀灭肿瘤细胞。药理实验表明，半枝莲提取物汉黄芩素能促进机体免疫细胞对肿瘤的杀伤作用[64]，主要通过T细胞、NK细胞发挥机体抗肿瘤作用，随着汉黄芩素浓度的增加，T淋巴细胞数量呈现浓度依赖性增加状态，巨噬细胞吞噬癌细胞的速率加快，机体的免疫功能增强[65]。此外，Son等[66]研究发现中药半枝莲的有效成分多糖提取物，能增强细胞和体液免疫应答，因此可用于需要增强的免疫功能的患者。Cao等[67]研究发现，益气解毒汤对患有气血亏虚证的结直肠癌患者，可以降低患者的肿瘤标志物水平，增强患者的免疫功能。
3 总结与展望
综上所述，结直肠癌细胞转移快、治愈难度高，随着中药的不断发展，中医药结合治疗癌症已成为研究热点，在抗结直肠癌的治疗中发挥越来越重要的作用，结直肠癌的发病机制复杂，需要通过多种途径和方法干预癌细胞的发展，中药以其成分多样，作用广泛著称，其治疗结直肠癌主要通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡、阻滞细胞周期等途径发挥抗癌作用，具有毒副作用小、安全、有效、多靶点等优势，受到医药学界的广泛关注，因此，寻求毒性小、效能高的中药应用于临床已成为近年来抗癌的热点。
但是，目前对中药抗结直肠癌的研究存在以下几个问题：(1)实验研究不够深入，其作用机制的研究主要集中在细胞层次，对于动物、临床相关研究报道较少，且体内、体外实验相结合的报道也较少，缺少有力的证据。(2)复方制剂的研究较少，对于大多数复方制剂的研究，并未指出具体抗结直肠癌的成分，没有体现出传统中药复方中各味中药君臣佐使的关系，机制不明确。(3)对于中医药联合治疗结直肠癌，且能达到标本兼治作用的相关报道较少。中药成分是复杂多样的，且提取工艺还不够成熟，我们应结合现代科学研究方法，明确中药中抗结直肠癌的具体化学成分，以确保临床用药安全。因此，还需要医药工作者不断地探讨、深化研究，从多方面进行考察，优化结直肠癌的治疗方案，以此来减轻此类疾病带来的危害，对加强中药抗结直肠癌的研究具有很大的价值和意义。
