DNMT3A 基因对非M3 型急性髓系白血病患者预后的预测价值

聂宇薇 孔令珍 刘 健 唐爱林

（桂林医学院附属医院 广西桂林 541001）

1 前言

临床中急性髓系白血病多表现为骨髓衰竭、造血异常等。多数患者治疗后预后效果不佳，分析原因其预后效果与疾病的复发情况、 原发性疾病情况密切相关。 尽管临床替代二代互换技术检测和鉴定出非M3 型急性髓系白血病基因突变，为个体和替代治疗提供了依据。 但是非M3 型急性髓系白血病预后效果及发展机制，尚未完全明确，基于此本研究展开分析。

2 资料与方法

2.1 一般资料

选取来自癌症基因组图谱数据库中的140 例非M3 型急性髓系白血病患者， 将其纳入本次试验加以分析。 对数据库中上述患者的临床特征和突变信息加以总结和整理。140 例患者均有FLT3 基因突变状态信息、NPM1 基因突变状态信息、DNMT3A 基因突变状态信息。

2.2 方法

将140 例患者依据突变的状态分成如下组别：DNMT3A 突 变 组、FLT3 突 变 组、NPM1 突 变 组 及IDH1 突变组等，分别与野生组组成组别，因DNMT3A突变时，可能会伴随其余突变发生，如FLT3 突变或NPM1 突变，因而也可以将患者划分成如下组别：DNMT3A 组分别与NPM1 突变组、FLT3 突变组组合，具 体 表 现 为：DNMT3Amut/NPM1mut、DNMT3Amut/FLT3mut。 对上述各组进行对比，分析组间跨血白细胞计数、大量原始细胞比例、无事件和总体生存期的差异，其中单突变组与野生组具体表现为：DNMT3Amut/NPM1wt、NPM1mut。

一般生存期定义主要指的是从诊断之日起至最后一次经历或死亡的时间。 无事件生存期主要指的是诊断之日起至发生第一次事件的时间。

2.3 统计处理

应用SPSS19.0 统计软件，对本次试验中涉及的各项数据展开统计处理计数资料以范围形式的中位数表示，用百分比表示；组间以曼-Whitne y 非参数检验，比较应用卡方检验，Fishe r 概率法。依据年龄，设为≥60 岁组与＜60 岁组，应用k 比较不同年龄组别患者、突变与野生组别患者生存率，并展开单因素与多因素分析，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 分析非M3 型急性髓系白血病140 例患者临床特征

结合表1 数据信息明确140 例患者的性别、年龄、种族等基本信息情况及临床特征。 综合来看，DNMT3A 突变多以细胞遗传中危患者为主，伴随FLT3突变、NPM1 突变、IDH1 突变。

3.2 分析比较DNMT3A 突变与野生组临床特征与预后影响

结合表2 数据信息， 突变组与野生组白细胞计数，3 年总体生存率比较差异有统计学意义（P＜0.05）；调整化疗方案缓解效果，无时间生存期比较差异没有统计学意义（P ＞0.05）。FLT3、NPM1 突变组与野生组白细胞计数、骨髓原始细胞比例差异有统计学意义（P＜0.05）；IDH1 突变组与野生组骨髓原始细胞比例差异有统计学意义（P＜0.05）。 各组间无事件生存期，3 年总体生存率差异没有统计学意义（P ＞0.05）。

表1 非M3 型急性髓系白血病140 例患者临床特征

表2 非M3 型急性髓系白血病140 例患者临床特征

3.3 分析非M3 型急性髓系白血病患者总生存单因素

结合表3 数据信息，对患者依据年龄是否超过60 岁进行分层分析，未超过60 岁的患者在FLT3 突变预后不良的影响更为显著，超过60 岁的患者在DNMT3AR882突变预后不良的影响更加显著。

表3 非M3 型急性髓系白血病患者总生存单因素

3.4 分析非M3 型急性髓系白血病患者总生存多因素

结合表4 数据信息，展开多因素回归分析，结果显示不同突变类型的患者，其原始细胞比例存在差异，基因在突变的影响下，可能会致使髓系细胞的分化出现障碍。

表4 非M3 型急性髓系白血病患者总生存多因素

4 讨论

该疾病为高度异质性疾病群，属于恶性繁殖性疾病[4]。 若未能及时发现疾病并制定合理的治疗方案，将会加快疾病的进展，威胁患者的生命安全。 因此，采用科学的检测手段，实现对非M3 型急性髓系白血病的诊断和预后评估十分必要。 临床有研究显示，基因突变检测方法在急性髓系白血病中，可提高诊断和预后预测效果[5]。 DNMT3AR882 突变能够发挥比较显著的负性作用，对野生的DNMT3 起到干扰，降低其四聚体活性形成率，在此基础上致使机体内细胞中的酶活性明显降低，并且局部的胞嘧啶-鸟嘌呤二核苷酸呈现出低甲基化的现象。 就非M3型急性髓系白血病而言，比较常见的突变类型包括DNMT3A、NPM1、FLT3 等。不同突变在非M3 型急性髓系白血病发病机制中所起到的作用也不同。 本研究结果显示，DNMT3A 基因突变42 例，突变率30%，该研究成果与临床报道具有一致性。 而且上述基因突变与NPM1、FLT3、IDH1 共同突变的发生率相对较高，与白血病中的“二次打击”学说比较符合。 同时，研究发现DNMT3A 突变型与野生型患者，在白细胞计数和3 年总体生存率方面比较， 野生型患者的白细胞计数略低，生存率略高。最后就年龄层次来看，60 岁年龄对不同突变预后不良的影响存在差异，但差异并不显著。不同突变类型的患者，其原始细胞比例存在差异。此研究结果提示，基因在突变的影响下，可能会致使髓系细胞的分化出现障碍。各突变组别间在无事件生存期方面的对比差异没有统计学意义，说明DNMT3A 突变和FLT3 突变中，可能存在协同性作用。此种协同作用，在一定程度上促进了非M3型急性髓系白血病的进展，从而引发患者在疾病过程中出现不良结局。本文通过对种族的调查发现，众多患者为白种人，其次依次为黑种人和黄种人，种族也会对非M3 型急性髓系白血病的预后效果产生影响。

综上所述，超过60 岁的高龄因素、DNMT3AR882突变因素为非M3 型急性髓系白血病患者预后不良的独立性预测因子，在日后对非M3 型急性髓系白血病患者预后效果进行预测时，可注意对DNMT3A基因的应用。