药物临床试验中的利益冲突及其防范*

廖绮霞，刘俊荣

(1 广州医科大学附属第三医院医务科,广东 广州 510150，lqix112@126.com；2 广州医科大学马克思主义学院，广东 广州 511436)

在药物临床试验中，利益冲突是指个人或机构在履职过程中，存在或可能存在某种利益，影响其履职的客观性或公正性，使该利益与履行个人职责或机构职能之间产生冲突。按照不同的分类标准，利益冲突可分为不同的情形。根据利益冲突的性质，可分为经济利益冲突与非经济利益冲突。根据利益冲突的主体，可分为研究者的利益冲突、伦理委员会的利益冲突、临床试验机构的利益冲突等。根据利益冲突的程度，可分为重大利益冲突、明显利益冲突、潜在利益冲突等。利益冲突可能会影响药物临床试验结果的真实性、公正性与客观性，甚至损害受试者的安全、健康与合法权益，因此，应当予以高度的重视，并做好相应的防范。

1 药物临床试验中利益冲突的基本情形

依据利益冲突的主体，利益冲突主要包括以下三种情形:

1.1 研究者的利益冲突

在药物临床试验过程中，研究者的利益冲突，指研究者对受试者安全性和试验可靠性等主要利益与所获得的经济利益等次要利益的冲突，从而可能做出不客观、不公正的判断与决策[1]，导致诱导受试者入组、多招募受试者、影响受试者的安全性与数据真实性等，最终影响受试者的身体健康。

其一，受试者招募中的利益冲突。为招募更多的受试者或更快地招募受试者，研究者在招募时，可能会出现以下情形：一是在发布招募广告时，没有按伦理委员会批准的知情同意书版本进行发布，或突出受试者免费获得的药物或相关检查以诱导受试者入组，或将获得的补偿作为受试者的受益等。二是在招募受试者的过程中，纳入不符合入选标准的受试者，或排除某些本应纳入试验的受试者。三是在知情同意书中隐瞒试验风险或采用专业术语或诱导性的语言等，不详细告知受试者真实的试验信息。如：用“韩国人参丸”预防大肠癌的试验、某医院给34名艾滋病患者注射“胸腺核蛋白制剂”等案例，事前没有告知受试者真实的临床试验信息，诱导受试者用药导致受试者死亡[2]。

其二，试验设计中的利益冲突。为容易招募受试者或突显试验产品的疗效等原因，研究者在与申办者讨论确定药物临床试验方案时，可能会出现以下情形：一是在入排标准的选择上，入组标准过宽，排除标准过窄。二是在对照药的选择上，选择安慰剂或疗效不佳的药物。三是缩短疗程，尽快完成试验使产品早日上市等。

其三，实施过程中的利益冲突。在药物临床试验项目研究过程中，为突显药物疗效或获得较满意的临床试验数据资料等，可能会出现以下情形：一是受试者入组与退出没有严格按照药物临床试验的方案进行。如：不按照随机分配的原则分配受试者，或符合中止标准却仍让受试者接受试验。二是违背试验方案开展药物临床试验项目。比如：研究者为突显新药的疗效优势，违背试验方案开展药物临床试验，人为地减少对照药的使用量，或加大试验新药的使用量[3]。三是上报方案违背时避重就轻，如将重大方案违背写成轻度方案违背，或将方案违背写成方案偏离。四是对严重不良事件的判断不客观。比如：当严重不良事件与药物肯定有关或可能有关时，为避免对数据统计或后期产品上市造成影响，均判断为可能无关或肯定无关。五是超越实际能力承担过多项目，出于经济利益或其他利益的考虑，主持多项在研项目致使研究者精力不够，影响项目的进度或质量以及各项目之间的冲突。

其四，数据收集与分析中的利益冲突。研究者有选择性地筛选数据，甚至随意修改试验数据，以期获得比较满意的结果。2013年6月，由于我国部分参与临床试验的研究者篡改了试验的原始记录数据，导致美国食品药品监督管理局推迟联合研制的新药阿哌沙班的审查，并对我国36个研究中心的24个数据提出质疑[4]。

其五，研究成果发表的利益冲突。一是接受申办者或资助方资助的药物临床试验项目更倾向于发表有利于试验产品的报告。在一项对美国2001—2003年间精神病学领域的药物临床试验文章的统计中显示，有企业资助的药物临床试验项目，其研究结果阳性率是没有企业资助的4.5倍[5]。二是研究成果署名的利益冲突问题。如：出于学术声望、职称晋升等考虑，不按实际贡献署名。

其六，研究者角色的利益冲突。在医疗工作中，医务人员具有研究者与医生两种角色，作为研究者必须按照临床试验方案开展试验，而作为医生可根据患者的体质等因素提供不同的诊疗方案，研究者在是否选择受试者入组、是否终止受试者试验等有利性与安全性评估中，可能存在利益冲突。

1.2 伦理委员会的利益冲突

伦理委员会的利益冲突，指伦理委员会的委员、工作人员或聘请的独立顾问在伦理审查中的主要利益与所获得的经济利益等次要利益的冲突，可能影响药物临床试验伦理审批、伦理监管等环节中的专业判断与决策，导致影响伦理审查质量、加长伦理审查周期、增加研究费用等，最终违反伦理审查原则、影响社会公众的身体健康。

其一，伦理委员会成员或独立顾问与申办者的利益冲突。伦理委员会成员、独立顾问及其直系亲属与申办者存在买卖、租借、雇佣、赞助、捐赠、投资等关系，从而使伦理委员或独立顾问在伦理审批或提供咨询意见时违反伦理原则或伦理委员会的相关规定。

其二，伦理委员会成员或独立顾问与研究者的利益冲突。伦理委员会成员或独立顾问及其直系亲属担任药物临床试验项目的主要研究者或参与者，角色上造成利益冲突。

其三，伦理委员会成员角色的利益冲突。医疗机构法定代表人或药物临床试验机构的负责人作为伦理委员会成员，在进行伦理审查时影响其他委员的发言或投票，角色上造成利益冲突。

其四，各中心伦理委员会之间的利益冲突。在多中心的伦理审查中，如果仅由组长单位统一进行伦理审查，分中心无法对组长单位的伦理审查质量进行评估与监督；而如果各分中心分别进行伦理审查，则会加长审查周期与增加研究费用[6]。如果分中心不作审查，一旦试验项目出现问题，需要该中心负相应的责任，存在组长单位与各分中心之间的利益冲突。

1.3 临床试验机构的利益冲突

临床试验机构的利益冲突，指临床试验机构或其高级管理者在立项管理的主要利益与所获得的经济利益等次要利益的冲突，可能影响药物临床试验的立项审批、过程质控或监管中的专业判断与决策，导致立项审查把关不严、过程监管流于形式，最终影响产品的评价与社会公众的身体健康。

其一，临床试验机构与申办者的利益冲突。临床试验机构与申办者的利益冲突，即临床试验机构本身利益或其高级管理者及其直系亲属的利益对其审批决定可能产生的不良影响。比如：在项目立项或合同内容签订时缺乏客观性等。对此也有相关文献提到一些约束的条件，比如：本机构是试验新药/器械/试剂的研究成果转让者、专利权人，或临床试验批件的申请人，则不得承担该项目的临床试验任务[7]。

其二，临床试验机构管理者角色的利益冲突。临床试验项目研究团队成员作为临床试验机构管理者，比如：临床试验项目中的药物管理员作为临床试验机构管理者，在立项审查时可能会影响立项的公正性，产生角色上的利益冲突。

2 药物临床试验中利益冲突根源之解析

在药物临床试验中，利益冲突的根源是利益需求不同。人们总是倾向于选择符合自身利益的标准和行为[8]，因此，利益冲突的本质是个人或组织的不同利益需求之间的利益冲突，主要表现为经济利益、荣誉名利与生命安康等冲突。

2.1 经济利益

在药物临床试验中，新药、新器械与试剂的研究一般由申办者资助，经济利益的驱动，比如：礼物、礼品、礼金、股票、股权、咨询费、职位、贷款、赠送的仪器设备等的利诱，是药物临床试验中利益冲突的主要根源之一。2013年7月，葛兰素史克药品促销行贿案被曝光，该药企高管坦言，“药品进医院涉及院长、科主任、医生，贿赂的费用最终由患者承担，成本30元的药品卖到患者手里可达到300元，公司每年用于促销的费用高达数亿元”[9]。研究者接受了申办者的经济利益，一方面可能影响其在药物临床试验中的客观性判断，从而淡化严重不良事件，漏报重大方案违背，不上报器械缺陷情况，没有充分告知受试者相关的信息等；另一方面，受试者也可能会因药物临床试验的补偿费用而参加试验项目。甚至有些申办者将资助药物临床试验作为与研究者加强联系、推销药物的纽带。

2.2 荣誉名利

为获得学术声望、个人荣誉、专利权等所引发的利益冲突，这些冲突可能与研究的目的、试验的结果等产生冲突，从而影响研究的客观性、真实性、公正性或损害受试者的安全与权益。在研究成果的署名方面，规范利益冲突的管理工作，公开存在或可能存在的利益冲突，提供详细的作者贡献声明[10]，确定研究成果的署名时应根据人员的实际贡献，而不是根据资历或职位等影响因素。

2.3 生命健康

部分受试者在并不完全理解参与该药物临床试验项目的流程或对其健康可能造成的影响的情况下，签署知情同意书并参与该试验项目。有的患者如癌症患者目前已无其他有效药物进行根治治疗，或贫困的患者没有足够的资金接受常规治疗等原因，他们为了自身的需要而不是真实自愿，参与到药物临床试验项目中。

3 药物临床试验中利益冲突之防范

3.1 建立透明、规范、公正的利益冲突管理程序，强化执行力度

建立透明、规范、公正的利益冲突管理程序，是有效防止利益冲突的关键策略。第一，制定利益冲突相关制度。根据利益冲突的定义、分类、基本情形等内容，制定具有可操作性的利益冲突审查办法，明确管理对象、管理流程、利益冲突的报告时间以及相应的处理、防范与监管措施，切实保障受试者的健康、安全与合法权益。第二，明确利益冲突管理流程。制定并细化利益冲突管理流程，包括利益冲突报告流程、利益冲突惩处流程等，明晰各方职责，提高利益冲突管理效率。第三，强化执行力度。增强利益冲突识别意识，采取有力措施，扎实做好利益冲突管理工作。通过信息化建设等多种途径，完善利益冲突执行工作联动机制，增强执行力，强化执行措施。注重利益冲突执行质量，通过宣教等方式，推进执行工作规范化建设。

3.2 充分发挥伦理委员会在利益冲突规制中的作用

伦理审查是保护受试者的重要举措之一，要切实提升伦理委员会成员、独立顾问等的伦理审查能力，充分发挥伦理委员会在利益冲突规制中的作用。第一，重视利益冲突的管理，建议由伦理委员会承担识别、管理与有效防范利益冲突的职能。对存在或潜在的利益冲突，伦理委员会应根据利益冲突审查办法，结合其研究方案、利益冲突声明、风险利益评估等内容进行审查，以确定该利益是否为真正的利益冲突。如构成利益冲突，伦理委员会可要求其做出整改，否则，有权拒绝批准试验。第二，要结合实际案例，开展利益冲突的培训与考核，培训的内容包括利益冲突的基本情形、防范措施等，培训可通过现场教学、网络宣教、微信推送、编印小册子等方式，或可考虑将利益冲突内容列入《药物临床试验质量管理规范》(GCP)培训内容，切实提升研究者、伦理委员会成员、独立顾问与临床试验机构管理者正确识别利益冲突的意识，自觉规范自身的思想与行为，从而有效地减少、杜绝利益冲突的发生。第三，加强各伦理委员会之间的沟通与交流，做好利益冲突的伦理审查工作，并统筹协调各方的利益问题。

3.3 借助严格的回避制度规避潜在的利益冲突

设立回避制度。回避制度是指研究者、申办者、伦理委员会成员等在药物临床试验项目中履行其职责时，涉及其本人或直系亲属相关利益，为避免因参与该项目影响其公正性或受到质疑等不良影响，而回避不参加该项目的相关规定。通过设立回避制度，加强研究者、申办者、伦理委员会成员等自我约束意识，切实保障公正性。《药物临床试验质量管理规范(修订草案征求意见稿)》第十条指出：临床试验的实施应当回避重大利益冲突。第十六条(七)中规定：研究者及其亲属(包括配偶和子女)应当回避以下重大利益冲突：一年内或者未来一年内获得申办者2万元人民币以上且与试验无直接相关的费用等情形。(八)临床试验机构应当回避以下重大利益冲突：3年内获得申办者的馈赠等情形[11]。常用的回避方式，包括自行回避、申请回避与命令回避。自行回避指由伦理委员会成员或临床试验机构成员中的回避人自行申请需要进行回避。申请回避指由伦理委员会其他成员或与审查项目有利益关系的当事人提出某(些)人需要进行回避。命令回避指伦理委员会成员或政府部门等具有监管职责的人员，认为某(些)人具有必须回避的理由，决定其不能参与某项目。对于构成真正的利益冲突，均应执行回避制度。比如：当研究者拥有生产某药品的工厂或公司的股份, 可采取不参加这个新药的临床试验；或在参与该药的临床试验前, 将股份卖掉，这就回避了利益冲突[12]。当伦理委员会成员作为某药物临床试验项目的主要研究者或参与者时，在审查该项目与投票过程等，应根据回避制度进行回避。当临床试验机构高级管理者与某药物临床试验项目可能存在利益冲突时，应在立项审查时根据回避制度进行回避。

3.4 通过信息公开接受第三方的有效监督

利益冲突会影响决策的公开透明度，将利益公开并接受监督，是有效防止利益冲突的关键一环。实行利益信息公开，能使研究者、申办者、伦理委员会与临床试验机构等采取相关政策主动规避利益冲突，将利益冲突风险最小化，同时充分发挥期刊、政府部门、社会公众等的监督作用，并有针对性地对利益冲突行为作出相应的调查与处理。《药物临床试验质量管理规范》(征求意见稿)第二十九条规定：研究者应主动声明和公开任何与临床试验相关的利益冲突情况[13]。利益冲突的公开内容包括经济利益(比如报酬等)、财产利益(比如专利权、版权等)、股权利益、关系利益(比如亲属关系等)等。研究者或申办者在提交资料时，需同时递交规范的利益冲突声明，公开存在或可能存在的利益冲突内容，其中，研究者的利益冲突声明应将其直系亲属纳入考虑的范围。伦理委员会成员或聘请的独立顾问在审查项目前应签署利益冲突声明，明确不参与审查和表决与其有利益关系的项目。利益冲突声明建议同时提交给临床试验机构、伦理委员会、食品药品监督管理局等相关部门，同时在医学研究登记备案信息系统进行登记，并在知情同意书中用通俗易懂的语言向受试者阐述清楚相应的利益冲突内容。在信息公开的同时，要接受期刊、政府部门、社会公众等各方的监督。世界医学编辑协会(WAME)、ICMJE、国际出版伦理委员会(COPE)、美国科学编辑委员会(CSE)等学术共同体及国外期刊对利益冲突均有明确规定[14]，期刊与政府部门在参考借鉴的基础上，结合工作实际，可制定相应的利益冲突政策、制度与实施细则，强化监督与管理。期刊编辑在刊登相关成果时，需监督研究者是否已公开所有的利益冲突，包括资助来源以及研究者与申办方的利益关系等。食品药品监督管理局在审批新药、新器械等上市前，应监督申办方与研究者是否已公开所有的利益冲突。

3.5 建立健全规范的惩处机制，实施责任追究

建立利益冲突的惩处机制，对有效预防利益冲突有着重要的作用。第一，建立伦理委员会对违反利益冲突相关规定的惩处机制。伦理委员会对利益冲突进行审查，做好利益冲突的管控工作。对于违反重大利益冲突回避制度规定，或者存在利益冲突而不主动声明、故意瞒报、漏报等行为，可以视情节轻重，禁止其在一定期限内申报新的临床试验项目、限制其承担药物临床试验在研项目的数量，暂停或终止试验、取消研究者一定时间的药物临床试验资格，给予责令限期整改、通报批评、取消伦理委员或独立顾问资格等处罚。第二，建立期刊对利益冲突的惩处机制。包括涉及重大利益冲突的文章，应禁止刊登；对文章已刊登但涉及瞒报、漏报利益冲突等行为的研究者，予以撤稿、通报等处理。第三，建立政府部门对违反利益冲突相关规定的处罚机制。对于违反重大利益冲突规定并造成严重后果的行为，应责成有关单位进行调查，并做出相应的处罚措施。同时，对于情况及后果严重、影响较大的利益冲突事件，除惩处当事人外，还应追究其所在机构负责人的责任，并将相应处理结果在网上进行公示，甚至取消临床试验机构一定时间的药物临床试验资格。构成犯罪的，还应追究其刑事责任。只有加大处罚力度，将惩处措施落到实处，才能有效地保障做好此项工作。