新型冠状病毒肺炎疫情下拓展性临床试验的伦理审查挑战*

周吉银，李红英

(1 陆军军医大学第二附属医院国家药物临床试验机构，重庆 400037，zhoujiyin@gmail.com；2 苏州大学第一附属医院伦理委员会办公室，江苏 苏州 215006)

一批有潜力的抗新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019)药物已开展临床试验，临床医疗队在国家卫健委及抗疫指挥部专家组统计筹划下，制定并不断更新至最新第七版的专项治疗指南和用药手册。除提供对症、基本生命支持外，也开展了大量药物临床试验，如瑞德西韦、阿巴妥尔等。在大量危重患者无有效药物的情形下，拓展性临床试验(Extended clinical trial,也称为同情用药)可能使部分不符合纳入标准的患者获得临床试验用药物的机会。应鼓励符合拓展性临床试验的企业积极开展，便于危重患者寻求拓展性临床试验机会，但受试者同时也将面临相应的风险。拓展性临床试验在我国尚属新生事物，虽已有原则性规定，但未形成明确规范，难以及时落地，对伦理委员会审查更是一种挑战。拓展性临床试验，从科学性和患者自主权角度能得到伦理学的正当辩护。目前具体操作规范缺乏，如何平衡受试者权益保护和拓展性临床试验的风险控制是必须面对的难题。疫情状态下，开展拓展性临床试验的医疗机构应建立明确的受试者知情同意、伦理审查、动态监测、随时叫停的风险控制程序。

新型冠状病毒肺炎危重患者无有效治疗手段时，可申请临床试验之外使用临床试验用的化学药物、生物制品或医疗器械。拓展性临床试验涉及广泛的治疗领域，包括HIV/AIDS、其他感染性疾病、癌症、罕见病等。临床试验用药物的安全性和有效性还有待验证，拓展性临床试验可能对受试者无作用，甚至发生非预期的严重不良事件[1]。拓展性临床试验与试验性治疗(Experimental treatment,又称创新性治疗)有一些共同点，但其差异也非常明显[2]。在暂时没有较好的医疗产品时，拓展性临床试验应该被视为受试者参加临床试验之后的妥善安排。

1 我国拓展性临床试验现状

2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅出台《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[3]，指出“(七)支持拓展性临床试验。对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病的药品医疗器械，经初步观察可能获益，符合伦理要求的，经知情同意后可在开展临床试验的机构内用于其他患者，其安全性数据可用于注册申请。”首次引入拓展性临床试验，是我国拓展性临床试验规范逐步形成和发展的开端。

原国家食品药品监督管理总局于2017年12月15日发布了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》(以下简称《管理办法》)，第二条规定：“拓展性同情使用临床试验用药物是指在一些情况下，患者不能通过参加临床试验来获得临床试验用药物时，允许在开展临床试验的机构内使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者。拓展性同情使用临床试验用药物是临床试验的一种形式，也称拓展性临床试验。”《管理办法》较为详细的规定了拓展性临床试验的目标人群、适用情形、申请人和适用程序等。目前该规定自征求意见结束后并未正式颁布。2020年3月14日国家药品监督管理局和国家卫生健康委发布《医疗器械拓展性临床试验管理规定(试行)》。

《中华人民共和国药品管理法》最新版本已于2019年12月1日正式施行。《药品管理法》第二十三条规定：“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。”虽然明确了使用药物的条件为“正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物”，但适用对象局限于“在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”，并且规定中未对拓展性临床试验的申请人、申请程序、监管及责任承担等后续问题进行明确。参加拓展性临床试验的受试者常是危重患者，不同于临床试验受试者；临床试验用药物的有效性尚不确定。在这种情况下，应当建立完善的申请、审批及监管程序，确保受试者的知情同意等相关权益，保障用药的安全性和有效性。

2 美国拓展性临床试验经验

美国法律法规规定了拓展性临床试验条款。拓展性临床试验在多数情况下由制药企业或医生根据患者病情提出申请，其主要目的是使用尚未上市药物对受试者进行诊断、治疗，并非获取临床试验数据。拓展性临床试验有别于临床试验，其受试者一般不符合临床试验纳入标准，或在临床试验结束后需要继续使用药物。拓展性临床试验在国际上已践行多年，积累了相当丰富的经验。美国、英国、加拿大、德国等国相继确立了拓展性临床试验，承认其合法化。27个欧洲国家(或地区)中17个已颁布拓展性临床试验的法规和程序。如澳大利亚申请拓展性临床试验需两名安宁医师提供证明，目的是避免拓展性临床试验的滥用。

2.1 美国法规

美国是最早建立拓展性临床试验制度的国家，从20世纪60年代至今，经不断修改补充，已形成了一个完善的体系。2016年6月，美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)又颁发3个拓展性临床试验指南，即《以治疗目的的试验用药物同情使用相关问题解答指南》《有关试验用药物收费的相关问题指南》和《单个患者同情使用申请FDA3962表格》，进一步细化和规定了拓展性临床试验[4]。《21世纪治愈法案》也于2016年12月出台，修订了《联邦食品、药物和化妆品法案》(FD&CA)新增第561A条“试验用药物的扩大使用要求”。要求制药企业在网站公开发布拓展性临床试验计划，为病危或急需治疗的患者提供拓展性临床试验，只允许招募符合标准的受试者。

2.2 类别

医生提出申请，应按照要求填写申请表，并获得制药企业的授权信。拓展性临床试验还应获伦理委员会的批准，并得到受试者的知情同意。向FDA提出申请拓展性临床试验的符合条件为：患有严重或危及生命的疾病，无同等疗效或满意的用于诊断、监测或治疗疾病的其他方法，又无法参加临床试验，该医疗产品带来的风险小于潜在受益，受试者使用该医疗产品不影响该产品临床试验后的上市[1]。

基于拓展性临床试验的受试者数量，分为3种类型：单个受试者、中等数量受试者、大量受试者。不同患者数量是3种类型的最大区别，并有不同适用条件：针对单个受试者还包括紧急使用的情况；中等数量受试者，多于1例受试者且无临床试验正在开展；大量受试者，常发生于临床试验完成后到上市许可之间。3种类型的申请标准不同[5]，其准入方式审批所需时间也不同，以便受试者能及时获取药物[6]。

2.3 分类申请及其程序

美国医生(研究者)有权向FDA申请给某个无药可治的患者参加拓展性临床试验，只要制药企业愿意提供该药物。如果获得批准，申请将被分配一个号码。医生需要将此号码提供给制药企业，以便制药企业将药物邮寄给医生。

医生可替患者申请拓展性临床试验，获FDA批准的步骤包括：受试者必须了解该药物并同意使用该药物治疗；医生必须经授权方可用该药物治疗患者，且有义务监控和向FDA报告受试者对该药物的使用情况；医院伦理委员会必须审查并给出拓展性临床试验的建议(紧急情况下医生可能先治疗患者，随后立即向伦理委员会补交审查资料)；制药企业必须免费提供该药物(除非制药企业向FDA申请后并获FDA同意其收取成本费)；FDA允许药物从制药企业到医生的转移。

2.4 制药企业责任

FDA规定的药物临床试验中制药企业和医生的责任同样适用于拓展性临床试验。FDA界定了拓展性临床试验制药企业需承担的职责，以确保受试者权益和安全。制药企业需向FDA报告药物不良反应，确保通过伦理审查、受试者知情同意和保存记录等；负责提交年度进展报告，以定期审查药物安全性；保持拓展性临床试验申请在有效期内，保留完整的药物分发记录等；完整的药物分发记录和完整、准确的病历记录应保存至药物的上市许可批准后2年，若药物未申请上市或未获批准上市，病历记录保留至试验终止和得到FDA通知后2年。

2.5 严格监管

拓展性临床试验的主要目的是保障受试者权益，受试者有选择权和公平参与权。在拓展性临床试验申请和实施期间，FDA有权监管，可暂停拓展性临床试验。FDA通过审评药物的严重不良事件和年度报告，判断是否可继续拓展性临床试验。

2.6 数据

拓展性临床试验有助于早期发现严重不良事件。参加拓展性临床试验的受试者患病更严重、更复杂等，发生严重不良事件的概率更高。拓展性临床试验期间受试者可能发生相对罕见的不良反应，可进一步补充临床试验的安全性信息。拓展性临床试验并非为获取药物的安全性和有效性信息，虽获得的药物安全性和有效性数据有限，有助于分析该药物全生命周期风险受益比，也累积了罕见疾病的治疗经验[7]。

2.7 费用

制药企业可对拓展性临床试验受试者收费，收取的费用包括原材料、人力、设备等生产成本和运输成本，以及监督拓展性临床试验的成本等其他管理费用。但收费必须事先取得FDA的收费批准，收费期限为获得收费授权的1年内，到期可申请延长。FDA可撤销书面收费授权，制药企业也可主动选择免费提供药物。

3 对我国拓展性临床试验的启示

《药品管理法》第二十三条有关拓展性临床试验的适用对象范围较小，也未规定紧急情况，也未明确申请人，也未规定申请需提交资料及是否包含有关药物安全性、有效性的初步数据，未明确“经医学观察可能获益”的判断标准和伦理审查的程序和原则，知情同意的告知义务等尚待详细的落地措施。上述有些问题已在《管理办法》中有了初步规定，但其并未颁发。

3.1 完善法规

应及时续订《药品管理法实施条例》，针对《药品管理法》第23条拓展性临床试验给出详细说明，国家药品监督管理局也应发布《管理办法》的第2次征求意见稿或终稿。明确申请程序、伦理审查、知情同意、受试者登记、数据使用、收费、不良反应报告等详细规定。也应明确适用拓展性临床试验受试者的紧急使用和条件，避免拓展性临床试验的滥用滥批，以确保其有效申请。禁止制药企业、医疗机构或研究者等利用拓展性临床试验谋取私利，从源头上保护受试者权益。

3.2 明确分类

《管理办法》第三条规定：“拓展性临床试验的目标人群是患有危及生命或严重影响患者生活质量需早期干预且无有效治疗手段的疾病的患者。”第四条规定：“下列情况可考虑使用尚未得到批准上市的药物给急需的患者：(一)患者因不符合试验入组/排除标准而不能参加新药注册临床试验；(二)因地域或时间限制等原因无法参加新药注册临床试验；(三)注册临床试验已经结束但该研究药物尚未获批在中国上市，且已有的研究数据初步显示该药在中国拟注册适应证人群中可能的有效性和安全性。”为更好保护我国拓展性临床试验受试者权益，可参考美国拓展性临床试验的分类，分为单个受试者，中等数量受试者和大量受试者的拓展性临床试验。

3.3 明确申请人

《药品管理办法》第二十三条未明确规定申请人，根据仅限于开展临床试验的医疗机构使用，可理解为制药企业或医疗机构的研究者提出申请。《管理办法》第五条规定拓展性临床试验的申请人限于药品注册申请人，常指制药企业或研究机构。药品注册申请人向国家药品监督管理局申请开展拓展性临床试验，获得批准后方可实施。药品注册申请人虽熟悉药物的作用，并不如医生熟悉患者的病理和体征。美国、加拿大和英国等国家都将申请人规定为患者的医生。由患者的医生作为申请人更合理，医生较熟悉患者病情，又具有专业性，了解相关药物与患者体质的适配度，并能全面考虑药物对不同患者的不良反应。

3.4 申请程序

应规范拓展性临床试验的审批程序。《药品管理法》未明确由哪个部门进行审查，从拓展性临床试验的属性判断，拓展性临床试验是临床试验的延伸，主要涉及研究机构、伦理委员会和研究者，最高评审机构是国家药品监督管理局。《管理办法》规定接受拓展性临床试验申请的机构是国家药品监督管理局药品审评中心。在临床试验用药物已取得一定的安全性和有效性数据的基础上，来决定是否批准拓展性临床试验申请。在拓展性临床试验的整个过程中，通过严格、实时的监管，确保受试者的知情同意等权益，以及过程的公开、透明，保障用药安全，并在同类产品上市后停止提供拓展性临床试验的非上市药物。

《管理办法》第九条规定：“注册申请人应提交申请资料，包括原注册临床试验申请或上市申请受理号、申请拓展性同情使用临床试验用药物的背景及给药方案、前期临床试验总结等。”初步规定拓展性临床试验的申请资料。应根据患者的不同情形做出区分，针对危重患者或不宜长期等待审批结果的情形，应提供电话、邮件、线上等更简洁方法进行申请、审批与答复，在注重患者风险受益平衡的基础上，建立快速、有效的拓展性临床试验申请程序，使受试者能快速获得所需药物。

3.5 明确各方责任

制药企业在具备药物警戒能力的前提下，给患者提供拓展性临床试验以增加其治疗选择，缩短其等待药物上市的时间，及时满足用药需求。还应优先保证临床试验中受试者的顺利入组，加快药物上市，造福广大患者。此外，确保安慰剂组受试者在临床试验结束继续用该药物治疗。拓展性临床试验受试者的安全性数据也应纳入安全性评价，有助于及时发现药物的不安全性信号。

在监管与责任承担中，需要充分发挥制药企业和研究者的作用。由研究者判断患者是否有必要参加拓展性临床试验，帮助符合条件的患者申请拓展性临床试验；制药企业则应向研究者提供药物及其安全性报告、进展报告，有助于帮助研究者评估患者使用药物的风险受益比，充分保障受试者的知情同意权。拓展性临床试验期间，制药企业和研究者均有报告药物不良反应的义务。

制药企业应制定拓展性临床试验的标准操作规程，并培训研究者。也要详细制定高风险药物的风险管理措施。制药企业应与研究者充分交流，并监管过程。及时按规定上报严重不良事件，特别是可疑且非预期严重不良反应。若拓展性临床试验超过1年，要提交年度进展报告。结束后要撰写总结报告，分析不安全性信号。

与临床试验依据纳入和排除标准筛选受试者不同，参加拓展性临床试验受试者的并发症更多、病情更严重、合并用药更复杂。研究者根据已有临床试验的安全性、有效性数据和患者疾病史，综合评估试验药物的潜在风险受益比，若可能受益大于风险，研究者充分知情同意受试者。研究者要做好药物的分发、记录使用信息和不良反应、存档资料等工作。拓展性临床试验过程中，研究者根据受试者情况做出决策要承担一定的风险，受试者应得到应有的风险警示并承担一定的风险。受试者应根据知情同意书要求，服从拓展性临床试验的相关规定。

3.6 保障受试者权益

在拓展性临床试验过程中最需要保护受试者安全，在允许研究者主动申请的情况下，伦理委员会的审查是必要的。受试者知情同意、药物不良反应报告等也是保护受试者的重要手段。避免受试者不必要的暴露伤害，也要避免不必要的医疗纠纷和拓展性临床试验的滥用。

3.7 应鼓励开展

临床试验用药物数量常定量制造，为满足拓展性临床试验受试者的需求不得不制造更多药物，需花费更多时间和资金成本。在提交拓展性临床试验申请、临床试验管理、准备向国家药品监督管理局报告严重不良事件、年度进展报告、总结报告等方面需资金和时间成本[8]。虽FDA拓展性临床试验可以向受试者收费，但绝大部分企业为受试者免费提供药物[4]。我国应鼓励制药企业开展拓展性临床试验，在规范申请审批下，尽早惠及需参加拓展性临床试验的患者。

4 审查要点

目前,仅美国、意大利、西班牙等少数国家要求拓展性临床试验必须通过伦理委员会的审查。强制拓展性临床试验通过伦理审查，因为拓展性临床试验涉及危重患者使用未经证实的临床试验用药物，需评估风险受益比。伦理委员会审查拓展性临床试验申请，针对性出具伦理批件/意见，包括可行性建议和具体指导。拓展性临床试验受试者及其家属面临关乎生命的选择时，为了避免其作出冲动的决定，应由伦理委员会审查拓展性临床试验的合理性，以保障受试者权益。对尚无充分临床试验证据、风险高、不确定性大、影响因素众多的单个患者做出临床抉择和伦理审查，对研究者和伦理委员会都是巨大挑战。

《药品管理法》第二十条规定：“开展药物临床试验，应当符合伦理原则，制定临床试验方案，经伦理委员会审查同意。伦理委员会应当建立伦理审查工作制度，保证伦理审查过程独立、客观、公正，监督规范开展药物临床试验，保障受试者合法权益，维护社会公共利益。”第二十一条规定：“实施药物临床试验，应当向受试者或者其监护人如实说明和解释临床试验的目的和风险等详细情况，取得受试者或者其监护人自愿签署的知情同意书，并采取有效措施保护受试者合法权益。”作为药物临床试验的一种形式，拓展性临床试验也应当符合上述有关“符合伦理原则并经审查”及“受试者知情同意”的要求。

目前我国医生不能独立决定患者用药，拓展性临床试验涉及未上市药物的特殊应用，涉及受试者健康权益和药物监管，特别在大量受试者参与的情形下，需由医疗机构的药事管理机构和/或伦理委员会审查批准。若限于单个患者紧急申请，为避免耽误患者最佳治疗时机，笔者认为可采取快速审查方式。

4.1 研究方案

研究方案主要涉及药物治疗机理、药物剂量、受试者安全性监测措施等、严重不良事件，提供已有临床试验的安全性和有效性数据。

4.2 风险受益比

拓展性临床试验还应经医学观察可能获益。评估已取得相关的安全性和有效性数据，确保拓展性临床试验的风险不大于患者疾病自身风险。也要平衡药物治疗的安全性、有效性与患者的生活质量。《管理办法》第六条规定：“参加拓展性临床试验的患者需经医生评估患者的临床获益超过潜在风险并签署知情同意书。”第十四条规定：“研究者应对患者的病情进行判断，基于研究药物已获得的数据，评估患者使用该药物的获益大于风险，并在取得受试者的书面知情同意后，参考GCP的要求，按照给药方案开展临床治疗工作，同时收集临床治疗过程中的药物发放和使用信息、不良事件等。”

4.3 知情同意

患者参与拓展性临床试验主要为获得更有效的治疗药物，受试者及其监护人均应有机会详细了解药物的潜在风险，受试者应自主做出知情同意，不受任何外界因素的影响。研究者应清晰、有效、充分与受试者沟通，明确告知受试者的个人信息和疾病情况如何保密和使用披露等。确保申请的研究者向伦理委员会提交关于未向患者透露拓展性临床试验可能性的声明，以限制拓展性临床试验申请的数量防止其被滥用[9]。《管理办法》第十五条规定：“患者应本着自愿的原则参与拓展性临床试验，并仔细阅读、理解、签署知情同意书。在治疗过程中，患者有权在任何时间终止使用药物。”

4.4 是否收费

受试者原则上无需支付拓展性临床试验相关成本费，除非制药企业已获国家药品监督管理局收费的批准。《管理办法》第十三条规定：“在拓展性临床试验期间，原则上不允许注册申请人对临床试验用药物收费。”

4.5 跟踪审查

若研究方案有调整，需开展修正案审查。应按照要求及时报告严重不良事件，治疗结束后应撰写总结报告，按时递交进展报告。伦理委员会根据严重不良事件和进展报告，如果受试者权益得不到保障，风险大于受益或最新研究显示存在伦理性或科学性问题，应当终止拓展性临床试验。

4.6 各方责任

《药品管理法》有关“药物临床试验”法律责任的第一百二十六条和第一百二十六条的相关规定应可适用于拓展性临床试验。为更好地保护患者，研究者应具有副高以上职称，确保有丰富临床经验。《管理办法》第十一条规定注册申请人应在“药物临床试验登记与信息公示平台”登记拓展性同情使用临床试验用药物的相关信息，收集相关安全性数据。对药物的分发、剩余药物的收回进行记录，保证药物的可追溯性。及时和研究者沟通，监督、管理研究者对药物的使用。试验结束后向药审中心提交药物使用的总结。如试验超过1年则需向药审中心递交年度报告。”

5 小结

新型冠状病毒肺炎疫情下，危重患者急需有效治疗药物，业内呼唤拓展性临床试验。拓展性临床试验为患者提供一条获得临床试验药物、生物制剂和医疗器械以治疗严重疾病或状况的通道。拓展性临床试验是我国监管机构从保护无有效治疗药物的危重患者利益出发的灵活法规，将满足危重患者用可能的有效药物治疗。由于临床试验药物尚未获批上市，在受试者中使用存在一定风险，应严格评估其风险受益比。拓展性临床试验也有助于进一步评价临床试验药物的安全性和有效性。

《药品管理法》确立的拓展性临床试验并未明确相应的申请人、申请程序、监管、伦理审查、责任承担等问题。后续要明确申请程序应分类分析，考虑紧急情况的特殊处理，针对无法长时间等待书面审批结果的情形，应提供简洁方法进行申请、审批与答复，建立快速有效的申请程序。国家药品监督管理局应负责拓展性临床试验的审核申请，实时督导拓展性临床试验过程，确保其公开透明，保障受试者用药的安全性和有效性。伦理委员会应充分审查知情同意，保障受试者权益，要求研究者和制药企业进行基本的医疗记录，并及时向国家药品监督管理局上报不良反应等情况，从而形成研究者和制药企业相互监督的机制。