卡培他滨治疗晚期结直肠癌现状及研究进展

810000青海大学附属医院肿外一(胃肠)科，青海西宁

我国结直肠癌的发病率是上升最快的消化道恶性肿瘤之一[1]，目前发病率及死亡率均位于恶性肿瘤第5 位[2]，且早期症状不明显，新诊断的患者中40%已进展至晚期或转移性结直肠癌，目前晚期结直肠癌主要以化疗为主的综合方法治疗。5-氟尿嘧啶(5-FU)是结直肠癌化疗中使用的最主要及基本药物，为了提高晚期结直肠癌患者的生存期和治疗有效率，出现许多以5-Fu及其衍生物为基础的联合化疗方案，5-FU通过持续中心静脉给药，可能增加导管感染、出血等风险，延长住院时间[3]。卡培他滨在安全性和有效性等方面均优于静脉给药的5-FU。现对卡培他滨在晚期结直肠癌患者中的治疗现状及研究进展进行综述。

单用卡培他滨

卡培他滨是氟尿嘧啶类的口服药物，肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶可将其降解为5-FU，显著提升肿瘤部位的药物浓度，同时2次/d的给药模式可模拟持续灌注的5-FU，以使其在作用部位保持稳定的血药浓度[4]。一项RCT单药卡培他滨治疗晚期/转移性结直肠癌临床研究表明[5]，卡培他滨组的RFS、DFS 及OS 值均优于对照组5-FU；其中卡培他滨组的手足综合征的发生率高于5-FU/LV 组，不良反应发生率低于5-FU，且Ⅲ/Ⅳ级不良反应的发生率也偏低。表明卡培他滨有疗效显著，不良反应小等优势，支持卡培他滨取代5-FU用于晚期结直肠癌一线治疗，单药卡培他滨适用于需要院外给药及不能耐受多药联合化疗的晚期结直肠癌患者。

晚期结直肠癌经一、二线化疗后会降低患者对药物的敏感性，化疗药物的不良反应会持续积累。为更好地让患者接受后续治疗，维持治疗已在晚期结直肠癌患者中被应用，并表现出潜在价值。Forgacz[6]报道了晚期结直肠癌患者经一线化疗后接受卡培他滨化疗的疗效，其中不良反应率为22%，平均生存期为5.58 个月。目前有单药卡培他滨用于经一线持续治疗后给予节拍化疗的维持治疗。节拍化疗是给予小剂量、高频次、持续地给予化疗药物，通过抑制肿瘤血管生成发挥抗肿瘤作用，同时能促进和诱导微环境中抗肿瘤免疫应答效应[7]。一项Ⅱ期研究中37 例晚期结直肠癌患者经一线诱导化疗后给予单药卡培他滨节拍化疗结果显示[8]，节拍化疗的维持治疗中位PFS为5.6个月(1.7～38.5个月)，主要的不良反应为白细胞减少(21.6%)、恶心呕吐(13.5%)和手足综合征(8.1%)，且没有出现Ⅲ/Ⅳ级不良反应。所以目前推荐单药卡培他滨进行维持化疗安全有效，其低毒高效的特点能使大部分患者较好耐受，但单药卡培他滨节拍化疗应用于晚期结直肠癌患者还需更多临床研究提供依据。

卡培他滨与其他药物联用

与奥沙利铂联用：奥沙利铂是第3代以1，2-环己二胺(DACH)配体为载体以铂为基础的抗肿瘤药，其主要作用机制是DAHC 配体与DNA 形成加合物，铂原子与DNA 形成铰链，从而达到抑制DNA合成的效果[9]。日本两个研究中心回顾性分析XELOX作为一线治疗方案治疗76例晚期结肠癌患者[10]，结果显示RR为46%，中位TTP为11个月。Kakolyris等[11]报道XELOX方案治疗中晚期结直肠癌患者的整体缓解率为24%，并有24.5%的患者病情稳定。国内也有报道FOLFOX 和XELOX 方案在晚期结直肠癌患者中的临床疗效相似[12]。有Meta 分析结果表明FOLOFX 方案在总有效率上略高于XELOX 方案[13]，但无进展生存期和总生存期方面XELOX 方案略优于FOLOFX 方案，但XELOX方案降低了严重的中性粒细胞减少风险。由此可见XELOX联用时中位TTP和OS理想，不良反应较少，在治疗晚期结直肠癌XELOX方案有希望取代FOLOFX方案。

与伊立替康联用：既往很长一段时间氟尿嘧啶及亚叶酸钙联合伊立替康(FOLFIRI)是治疗晚期结直肠癌的主要方法，而目前最常用的为氟尿嘧啶及亚叶酸钙联合奥沙利铂或伊立替康。伊立替康在体内转化为代谢产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)，其中SN-38 能对拓扑异构酶Ⅰ对断裂DNA 链的修复进行特异性地抑制，最终导致肿瘤细胞死亡[14]。卡培他滨联合伊立替康(XELIRI)方案的研究尚处于初级阶段。Lanctz杂志最新发表的Ⅲ期AXEPT研究XELIRI治疗晚期结直肠癌患者平均生存期达到17 个月，超过了接受FOLFIRI 方案的15 个月。此外，相比于FOLFIRI 方案，XELIRI 方案的不良反应发生率从72%降至54%，其中血液学毒性的发生率从45%下降至20%；XELIRI方案的Ⅲ/Ⅳ级血液学毒性发生率低于FOLFIRI 方案，而Ⅲ/Ⅳ级手足反应、腹泻发生率高于FOLFIRI 方案。综上所述，XELIRI 方案治疗晚期结直肠癌在总有效率、中位无病进展存活期与FOLFIRI 方案疗效无明显差异，XELIRI 方案对患者可能更为有利。XELIRI 方案在中位无病进展存活期上是否能取得与FOLFIRI 方案相似或更好的疗效尚有待开展更多的临床研究。

与靶向药物联用：近年来，随着靶向药物的研究与应用，晚期结直肠癌患者的疗效及生活质量得到提高。目前临床应用于晚期结直肠癌的分子靶向药物主要有针对血管内皮生长因子的贝伐单抗，针对表皮生长因子受体的西妥昔单抗。一项Ⅱ期研究分析贝伐单抗联合卡培他滨化疗对老年晚期结直肠癌患者的疗效和耐受性[15]，结果显示ORR 为34%，中位PFS 和中位OS 分别为10.8 个月和18 个月。Puthillath 等[16]对晚期结直肠癌采用双周贝伐单抗-卡培他滨治疗，其中ORR为25%，中位PFS 为9.5 个月，中位OS为21个月，此项研究大多数患者(74%)与治疗相关的不良反应为Ⅰ级和Ⅱ级，有54%患者为Ⅲ级和Ⅳ级，有20%患者出现治疗相关的动脉高血压。王玮[17]报道西妥昔单抗联合卡培他滨治疗晚期结直肠癌患者的中位TTP 为8.3 个月，中位OS为17个月。因此，目前的结果支持将靶向药物加入晚期结直肠癌一线化疗或卡培他滨单药治疗中以提高预后。

结 语

卡培他滨可取代5-FU用于治疗晚期转移性结直肠癌患者，其疗效及安全性较好，不良反应较低，应做为治疗晚期转移性结直肠癌的主要药物。此外，XELIRI 与XELOX 可作为晚期结直肠癌患者的一线化疗方案，且推荐靶向药物加入形成三药联合化疗方案，具体选择应需更多临床研究提供依据及根据患者个体差异进行选择。卡培他滨与免疫药物运用于临床对晚期结直肠癌患者的治疗仍有待进一步的研究，以达到其在增加治疗效果的同时减少不良反应。