肿瘤专科医院药物临床试验质量规范管理体系研究

——曹蔚玮 翟慧文 李济宾 潘旭芝 张妮洁 彭望清

临床试验质量规范管理体系对于正确评价新药的有效性和安全性,提高临床试验质量以及研发新药具有重要意义。中山大学肿瘤防治中心作为国内首批国家新药(抗肿瘤药物)临床试验研究中心，通过建立抗肿瘤药物临床试验质量规范管理体系，推动了临床试验质量提升。

1 国内药物临床试验现状与问题

2017年，中共中央办公厅和国务院办公厅颁布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。同年，原国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration, CFDA)加入国际人用药品注册技术协调委员会(International Council for Harmonization, ICH)。自此，国内外临床试验数据实现互认，临床试验机构资格改为备案制，增加了药审人员数量，临床试验由明示许可改为默示许可等，标志着我国药品审评进入“快车道”。据统计，2017年全国范围内获得药物临床试验机构资格认定的医疗机构数量上升至619家[1]，共批准新药临床试验734项[2]。随着参与临床试验管理机构数量的增加和管理法规的落实，我国临床试验管理体系日趋完善。但与欧美等发达国家相比，我国临床试验质量管理仍存在一些问题。

1.1 研究方案设计缺乏科学性

(1)前期工作基础薄弱，体现在动物实验数据不充分，项目前期没有足够的回顾性分析数据，没有做好预研究等。

(2)临床试验设计经验不足，统计设计(样本量估计、随机化、盲法、统计分析方法的运用)有待提高，方案的逻辑性、严谨性、可操作性较低。

(3)研究团队构成不合理，分工不明确，缺乏有效的沟通与合作等。

1.2 试验过程缺乏规范性[3]

(1)违背/偏离方案情况常有发生。主要是违反研究方案规定的纳入或排除标准；试验期间服用或开具方案禁止使用的药物；部分关键指标未严格执行,如研究者未按照研究方案规定开具检查项目等。

(2)临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源存在规范性、一致性问题。方案规定的疗效评价与医生实际的疗效评价不一致；不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)等关键数据存在漏报、书写不规范现象；管理、病例报告表(Case Report Form，CRF)、伦理等问题易被忽视等。

(3)临床试验用药品管理不规范。如发药记录表丢失，剩余药物未见销毁记录，试验药物保存记录无周末记录等。

(4)临床试验生物样本的采集、保存、运送与交接记录等不规范。

1.3 数据质量有待提高

目前，在开展临床试验过程中，许多临床试验数据或多或少存在真实性、完整性、准确性、可靠性等问题。例如，研究分析中出现的数据缺失，究其原因，是受试者因迁走、依从性差等在研究尚未结束便提前退出试验[4]；也可能是由于采集标本或测量中出现的问题，比如在抗肿瘤药物临床试验中所采取的血液样本过少且未检测到有效的药物峰值导致疗效指标缺失等。数据质量对试验结果可能造成严重影响，甚至导致试验失败。

2 体系构建

2.1 研究设计体现科学性

医院建立立项和伦理评审制度，对研究方案的科学性和伦理性进行把关。临床试验方案设计需要严格遵循《药物临床试验质量管理规范(GCP)》《药物临床试验的生物统计学指导原则》等要求，同时符合临床问题导向和统计学原则[5]。研究方案还需经过统计学专家的审阅并确认。

2.2 建立临床试验相关制度/SOP体系

临床试验过程的每个步骤及操作都应严格依据GCP、研究方案、技术规范、工作职责及管理规定等，并制定科学规范、操作性强的制度/SOP(Standard Operating Procedure)[6]。目前，常用SOP包括立项审核SOP，临床试验项目启动SOP，受试者知情同意SOP，临床试验药物接收、保存、分发、回收、退还、销毁SOP，研究资料收集、整理、保管SOP，SAE处理记录SOP等[6]。

临床试验的制度/SOP体系应具备权威性、针对性、可操作性、可持续性以及标准化等特点。根据以上特点在制定SOP时从以下3个方面考虑：(1)不能出现同目前现有法规冲突的内容；(2)可借鉴其他机构的先进经验，但必须考虑自身实际；(3)要结合本单位的实际。在研究开始前，应进行相关培训，一旦发现缺陷必须修改；在具体实施中，所有参与研究的成员需严格遵守SOP细则。

2.3 建立临床试验质控体系

临床试验管理应遵循质量控制(Quality Control)理论。质量控制实施方包括两部分：第一部分为独立于临床试验机构的相关质控部门，例如申办方派出的监察员和第三方稽查公司派出的稽查员；第二部分为临床试验机构的质控员。无论是哪一方，都必须严格按照SOP进行系统检查。在实践中，质控员可以在试验启动初期、试验开展到1/2与2/3以及试验结束后分别进行过程质控。质控内容包括：进行方案依从性监查，核实入组患者是否符合最新方案要求；核实研究者是否按照研究方案和“研究者授权表”进行相应操作等。在检查之前，质控员要通知相关研究者做好准备，需准备资料包括研究者手册、原始病历、知情同意书、CRF等。在质控过程中，质控员应对CRF进行抽查，抽查比例不少于10%～20%，检查例数则不能少于5例[7]。针对试验过程缺乏规范性的问题，还应严格按照研究方案的纳入和排除标准筛选/入组受试者；建立临床试验中心化药房，对试验用药品进行集中统一管理；制定生物样本管理体系，覆盖采集、运输、检测直至销毁全过程，确保生物样本的安全性、真实性等。

2.4 建立SAE报告管理体系

严重不良事件报告是整个临床试验检查中非常值得关注的环节。加强受试者的依从性教育，告知受试者要主动及时报告试验过程中的不适；加强研究者对不良事件(Adverse Event，AE)和严重不良事件(Serious Adverse Event，SAE)的上报流程培训，关注受试者在试验过程中的不良反应；申办方加大监查力度，主动发现AE、SAE以及合并用药情况等。研究者在了解到发生SAE之后，填写SAE报告表，于24h内发送至药品监督管理部门和伦理委员会以及CRO公司药物警戒部门的医院监查员或药物警戒专员[8]。报告过程规范流程为：(1)发现SAE后，研究者必须在24h内向申办方汇报，申办方根据SOP产生疑问表并通知研究者；(2)研究者根据疑问表对SAE报告进行重新修改；(3)将修改后的SAE报告发还申办方。同时，申办方的临床试验监查员(Clinical Research Associate, CRA)通过SAE报告对研究者解答信息进行确认，确保其与原始病例中所记载信息相符，并关注重要信息是否遗漏。为确保受试者的权益及临床试验的安全性、可靠性，研究者所在医院应制定SAE揭盲机制，全面评估SAE对数据统计可能造成的影响。

2.5 建立数据质量管理体系

临床试验数据质量管理关系到临床试验的质量和结果的可靠性、可信度。数据管理的目的是保证研究过程科学严谨，资料收集真实可靠，资料存放安全有序，最终把研究对象的资料(数据)及时、完整、准确地记录于CRF或数据库(表)中，经数据统计分析，得到真实、可信的研究结论[9]。数据管理需遵循《临床试验数据管理工作技术指南》《临床试验的电子数据采集技术指导原则》等要求。

数据质量管理贯穿临床试验全过程。研究设计阶段包括研究方案制定，统计分析计划，CRF表的设计，数据库的建立与测试，制定数据录入的标准操作规程，数据录入人员培训等。研究实施阶段包括数据的录入、核查、质疑管理和质量控制等。研究结束后应进行数据审核、数据库锁定、数据导出、完成统计分析报告等。

随着计算机和信息技术的发展，越来越多的临床试验开始采用电子数据采集系统(Electronic Data Capture，EDC)完成数据收集、质控等过程，大大提高了研究效率。

2.6 建立临床试验结果评估体系

由于新药在进入临床试验之前，尚未有任何有关人体试验的数据以及经验，因此，临床评价存在极高的风险。所有临床试验都必须进行疗效评价，主要评价抗肿瘤药物的安全性和疗效，疗效终点指标是显示临床受益的证据。对于抗肿瘤药物的临床试验，多采用总生存期(Overall Survival)、无进展生存期(Progress-Free Survival)、客观缓解率(Objective Response Rate)、疾病进展时间、治疗失败时间、生活质量(Quality of Life)以及生物标记物等，应根据所研究的药物类别、肿瘤类型、当前临床治疗状况以及研究目标等综合考虑[10]，选择合适的主要和次要疗效观察指标，最终得到科学、合理的结论。临床试验的结果报告需严格遵循CONSROT指南(Consolidated Standards of Reporting Trials)要求，真实、准确、完整地报告临床试验结果。

3 结论

基于多年临床试验经验，本研究分析了临床试验质量规范管理体系实践的基本路径。2018年，该中心共成功受理各类临床研究项目345项，I期临床试验项目新立项22项，累积在研项目达45项；接受国家CFDA现场核查9次，省级药监部门核查1次，申办方或第三方稽查21次。实践证明，质量规范管理体系的构建对于开展规范化的临床试验以及患者、医生、研究团队、医院、社会都具有重要意义。在临床试验过程中，患者可能获得更好的治疗；高质量的临床试验有助于提升团队的学术能力和专科声誉度；研究医师可早期接触新药(新的诊疗方法)，了解相关机制；研究产出的成果可改写或被收录进临床诊疗指南，进一步巩固强势病种，扩充优势病种，增强特色病种的学术影响。对于社会而言，则有助于促进临床循证医学实践，进而提高临床医疗水平。

临床试验的开展，可将丰富的临床资源转化为临床研究资源、临床研究成果，最终转化为临床服务能力和科技竞争力。坚持以临床研究为导向，以重大疾病/重大医疗需求为引领，是研究型医院发展与学科建设的必由之路。