1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-烯-3-戊酮的合成工艺优化

吴 伟，方 燕，叶振君，韩海平，徐海燕，张芝平，毕 强，李 忠

(1.上海生农生化制品股份有限公司，上海 201619；2.华东理工大学，上海 200137)

戊唑醇是三唑类杀菌剂，由德国拜耳公司在1986年研究开发并投入市场，在欧洲、美洲被广泛应用。近几年全球年销售额均超过5亿美元，戊唑醇具有较显著的经济效益和社会效益[1-4]。戊唑醇主要用于小麦、蔬菜、香蕉、苹果等农作物的种子处理和叶面喷洒，可以防治由白粉菌属、柄锈菌属、噱孢属、核腔菌属和壳针孢属真菌引起的病害如小麦白粉病、小麦散黑穗病、小麦纹枯病、小麦雪腐病、小麦全蚀病、小麦腥黑穗病、大麦云纹病、大麦散黑穗病、大麦纹枯病等[5-10]。

戊唑醇多以对氯苯甲醛为起始原料，经过羟醛缩合、催化加氢、环氧化反应、加成反应等步骤制备。本文重点开展戊唑醇中间体烯酮的合成工艺优化，以对氯苯甲醛和频哪酮为起始原料，在强碱性反应条件下，通过加成反应和消除反应得到戊唑醇的重要中间体烯酮(1-(4-氯苯基)-4,4-二甲基-1-烯-3-戊酮)。

在此过程中，由于歧化反应的影响，会产生对氯苯甲醇与对氯苯甲酸副产杂质，对氯苯甲酸含量10%，对氯苯甲醇5%。这不仅造成了大量的原料浪费，且不利于产品含量的提高。本文期望通过合成工艺条件的优化，减少副产杂质产生，提高反应收率，降低烯酮合成的原料成本，为企业创造效益。

本文通过对反应条件的优化，如对反应温度、反应溶剂与套用次数、物料配比、碱的选择与用量优化、搅拌速度等进行了筛选，获得最佳的合成工艺条件。

1 试验部分

1.1 仪器与试剂

Avance 400MHz核磁共振仪(瑞士Bruker公司)；气相色谱仪(GC-2014，日本岛津公司)；液相色谱仪(Agilent 1260，美国安捷伦公司)；旋转蒸发仪(Eyela N-1100)。

对氯苯甲醛(98%，江苏振方化工有限公司，工业级)；频呐酮(98%，南通丰越生物化工有限公司，工业级)；其他试剂均为分析纯。

图1 烯酮结构式

图2 烯酮的合成路线

1.2 合成

1.2.1 烯酮的合成

在250 mL三口烧瓶中加入甲醇112 mL、氢氧化钠2.5 g (0.2 eq)，机械搅拌至室温。加入频哪酮31.2 g，升温至45 ℃，每隔0.5 h加入5.0 g对氯苯甲醛，共加料8批，总共40.0 g，加完保温反应12 h。跟踪反应，当对氯苯甲醛含量＜0.3%时结束反应。在反应过程中有大量固体产物析出。反应液温度降至10 ℃以下，搅拌2 h后抽滤，滤饼用10 mL冷的甲醇冲洗，烘干称重。滤液留作下批次合成母液，套用6批次平均收率96.4%。

2 结果与讨论

2.1 碱的种类与用量对反应收率的影响

该反应为典型的羟醛缩合反应，在强碱作用下，分子间脱除一分子水，得到缩合产物烯酮。如表 1所示，筛选了不同类型碱，比如有机碱、无机碱，以相同用量的不同碱进行试验，使用氢氧化钠的反应收率最高；然后通过对氢氧化钠用量的研究，得到不同的反应收率，再综合成本等因素考虑，得出氢氧化钠用量0.2 eq为最适合量。

2.2 反应温度对反应收率的影响

该反应受温度影响显著，温度过低，反应速率较慢。优化反应温度范围为25～65 ℃，其中在25 ℃反应，反应时间＞20 h，产物收率低，原料转化不完全。温度过高，产物收率降低较明显，在 65 ℃反应温度下，反应时间缩短为7 h，但副产物对氯苯甲酸和对氯苯甲醇生成明显增多，不利于反应进行。以原料对氯苯甲醛转化完全为反应终点的判断依据，对反应温度进行了优化，在 45 ℃加入对氯苯甲醛反应，保温10 h，反应效果最为理想(表2)。

表1 碱的种类与用量对反应收率的影响

表2 反应温度对反应收率的影响

2.3 频呐酮的用量对反应收率的影响

频呐酮作为反应原料，用量过少，对氯苯甲醛反应不充分，发生歧化反应，杂质明显增多，影响反应收率；用量过大，频呐酮单耗提高，影响原料成本。本文将频呐酮用量优化为1.00～1.20 eq，如表3所示。在1.00 eq下，频呐酮完全转化，对氯苯甲醛有少量剩余，反应不充分，因此产品收率较低，仅为84.8%。提高用量至1.1 eq，原料对氯苯甲醛与频呐酮基本实现完全转化，原料利用率高，收率也较高。而继续提高频呐酮用量至1.2 eq，则反应体系中有过量的频呐酮剩余，造成原料成本提高。因此，综合考虑反应收率和原料成本，频呐酮用量以1.1 eq投料为宜。

2.4 搅拌速度对产品收率及含量的影响

搅拌速度对反应时间和反应收率有一定影响。通过筛选搅拌类型和搅拌速度，机械搅拌对反应的影响程度较小。本文系统研究了机械搅拌速度范围为100～ 800 r/min对反应的影响。当搅拌速度达到300 r/min及以上，烯酮的收率与反应完成时间与磁力搅拌反应结果相当(磁力搅拌800 r/min)。若降低机械搅拌速度至200 r/min以下，则反应时间延长，且产品收率略有下降。因此，优选的机械搅拌速度为300 rpm。

表3 频呐酮用量对反应收率的影响

表4 搅拌速度对产品含量与收率的影响

2.5 反应溶剂与套用次数对反应收率的影响

不同类型的反应溶剂对反应收率有较大影响，同时溶剂套用可以有效降低原料成本，提高反应收率。为了促进原料的充分转化，提高收率，对不同溶剂与溶剂套用次数进行了研究，筛选的溶剂包括了有机溶剂与水。试验结果如表5所示，其中以甲醇为溶剂的反应效果最好，收率可达93.6%。

反应结束后降温至10 ℃结晶大量析出，保温1 h，待晶体析出完全，抽滤，滤液套用。如表6所示，溶剂套用能够明显提高反应收率，随着套用次数的增加，反应收率和产品含量略有降低。综合考虑，母液套用次数以5次为宜，6次平均收率96.4%。

表5 不同溶剂对反应收率的影响

表6 溶剂套用次数对反应收率的影响

3 结 论

⑴ 优化了戊唑醇中间体烯酮的合成工艺方法，通过套用甲醇，提高了反应收率，工艺方法简便，母液套用五批次，平均收率 96.4%，产品含量高于98.0%。

⑵ 优化操作工艺，提高频呐酮的反应当量，有效控制了对氯苯甲醛的歧化反应，有利于产品收率提高和含量提升。

⑶ 本工艺路线反应操作简便，条件温和，对戊唑醇中间体的合成工艺开发具有参考价值。