超声引导下无水乙醇联合聚桂醇治疗巨大单纯性肝囊肿的疗效观察

夏天祥,葛晖

单纯性肝囊肿是临床上常见的良性病变，囊肿较小时患者无明显症状，随着囊肿体积增大，可出现囊内出血、感染及腹痛、腹胀等症状。单纯性肝囊肿传统治疗方法多采用开放性外科手术与腹腔镜手术，随着微创技术与超声技术的进步，超声引导下穿刺硬化治疗单纯性肝囊肿较传统方法不仅疗效相当，安全可靠，且操作简单，费用低，住院时间短[1]。现今，超声引导下硬化治疗单纯性肝囊肿已经称为首选疗法[2]。临床上应用的硬化剂品种繁多，但应用最广泛的为无水乙醇与聚桂醇[3-4]。多项研究发现[5-6]，仅单用一种硬化剂治疗巨大单纯性肝囊肿，疗效较差，甚至需要二次治疗。本研究探讨在超声引导下使用无水乙醇联合聚桂醇硬化治疗巨大单纯性肝囊肿，探讨其有效性与安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年9月—2019年2月蚌埠市第三人民医院收治直径≥12 cm单纯性肝囊肿患者98例，其中男48例，女50例。年龄39～89(65.85±10.28)岁。囊肿直径12.0～16.7(13.24±1.35)cm。根据硬化治疗方法的不同，将98例患者分为A、B、C 3组：A组采用无水乙醇反复冲洗法，B组采用聚桂醇泡沫直接保留法，C组采用无水乙醇冲洗联合聚桂醇泡沫保留法。排除标准：(1)不能配合治疗者；(2)有酒精过敏史者；(3)无安全穿刺路径者；(4)有明显凝血功能障碍者；(5)严重心肺疾病者；(6)肝肾功能异常者。3组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者一般资料比较

1.2 仪器、器材与药品 应用东芝Aplio 500彩超仪，凸阵探头，频率为3～5 MHz，6F 1次性猪尾引流套管，长度300 mm，硬化剂选用国产1%聚桂醇注射液及99.9%无水乙醇。聚桂醇泡沫制剂配制方法：采用Tessari方法[7]配制泡沫制剂，按照液气比为1：4制成泡沫状，随用随配。

1.3 治疗方法 所有患者均住院治疗，患者术前1～2 d行血常规、血糖、出凝血时间、肝肾功能，X线、心电图等常规检查，确认患者无酒精过敏史，完善腹部CT或增强CT以明确诊断，术前行腹部超声检查明确囊肿大小、位置，选择合适、安全的穿刺路径。术前向患者及家属说明治疗的目的、方法，可能存在的风险与并发症，签署相应的知情同意书。术前1 h检测患者脉搏、血压与心率。患者取平卧位或左侧卧位，术前确认穿刺点，常规消毒铺巾，探头使用无菌探头套，2%利多卡因局部逐层麻醉，在超声实时引导下，嘱患者屏气，用6F 1次性猪尾引流套管针经皮经肝穿刺快速置入囊肿中央以下，拔出针芯，将引流套管留置于囊肿内，并固定于皮肤，常规引流囊液1 d，流尽囊液,见图1。A组注入2%利多卡因10 mL，无水乙醇(单次注入冲洗量为抽出囊液量的1/4～1/3，单次注入安全计量≤100 mL[8])反复加压冲洗囊腔至冲洗液清亮，抽尽无水乙醇；B组将50 mL聚桂醇原液按照Tessari方法配制为250 mL泡沫制剂，制备完毕后立即注入囊内；C组分为两步治疗，第一步与A组一致，即注入2%利多卡因10 mL，无水乙醇反复冲洗囊腔至冲洗液清亮；第二步与B组一致，即在完全抽尽无水乙醇后，立即注入已经制备好的聚桂醇泡沫制剂，聚桂醇注射原液用量为50 mL。3组硬化治疗完成后迅速拔出猪尾引流管，穿刺点再次消毒，覆盖无菌纱布固定，术后检测生命体征2～4 h，适当给予补液等支持治疗。

图1 超声引导下巨大肝囊肿经皮经肝穿刺置管引流术

1.4 疗效评价与指标观察 硬化治疗6个月后行超声复查，根据囊肿是否消失，残留囊腔大小评价：(1)治愈：囊肿消失；(2)显效：囊肿最大长径缩小>50%；(3)有效：囊肿最大长径缩小25%～50%；(4)无效：囊肿最大长径缩小<25%或大小无明显变化[9]。有效率=(治愈+显效+有效)例数/总例数×100%;治愈率=治愈例数/总例数×100%。指标观察：(1)观察3组患者术中、术后不良反应发生情况；(2)分别在治疗前、治疗后48 h与治疗后2周抽出患者空腹静脉血5 mL，采用生化检测法测量3组患者肝功能指标变化情况，包括总胆红素(TBiL)、谷草转氨酶(AST)与谷丙转氨酶(ALT)。

2 结果

2.1 3组患者临床疗效比较 2组患者共98例，均1次穿刺成功，全部完成硬化治疗，见图2，所有患者均完成随访，无失访病例。3组患者有效率比较差异无统计学意义(P>0.05)，C组治愈率明显高于A组与B组，差异具有统计学意义(P=0.008<0.01)。见表2。

表2 3组患者临床疗效比较

图2 联合硬化治疗6个月后复查巨大肝囊肿已治愈

2.2 3组患者不良反应与肝功能异常发生率比较 3组患者均未出现大出血、感染、气胸、休克等严重并发症。C组与A组比较，差异有统计学意义(P=0.031<0.05)，C组与B组比较，差异无统计学意义(P=0.170>0.05)。A组出现腹痛10例，醉酒样反应(面色潮红、头晕、恶心等)3例。B组出现低热2例。C组出现腹痛1例，醉酒样反应2例，低热2例。3组患者所有不良反应均在24 h内恢复正常。C组患者术后48 h内肝功能异常发生率与A组比较，差异无统计学意义(P=0.721>0.05)，C组与B组比较，差异有统计学意义(P=0.000<0.05)。A组出现肝功能指标异常11例，B组肝功能异常1例，C组肝功能异常12例。术后2周复查肝功能指标3组均正常。见表3。

表3 3组患者不良反应及肝功能异常比较 [例(%)]

注：与A组不良反应比较，t=4.630，*P<0.05；与B组不良反应比较，t=1.881，△P>0.05；与A组肝功能异常比较，t=0.128，#P>0.05；与B组肝功能异常比较，t=13.360，▲P<0.05。

3 讨论

对于较小的单纯性肝囊肿，患者常常没有症状而不需要治疗，当囊肿巨大出现压迫症状、损害脏器功能时应予以积极治疗。研究发现[10]，使用一种硬化剂治疗较小单纯性肝囊肿，疗效较好，但对于较大者疗效不佳，且囊肿越大时，疗效越差。因此本研究选择直径≥12 cm肝囊肿为研究对象，探讨治疗巨大囊肿的有效方法。1985年Bean[11]首先报道了超声引导下肝囊肿置管引流及无水乙醇硬化治疗，证实了超声引导下无水乙醇治疗囊肿性疾病的可行性。有实验证实[6]95%浓度以上酒精与囊肿壁上皮接触1～3 min，就可使上皮细胞固定、失活，微观上囊壁上皮细胞脱水与蛋白质变性，降低或消除膜蛋白的功能，改变了生物膜蛋白和脂质的比例，使之转运氨基酸的能力降低和钙的内流异常，导致细胞死亡，产生无菌性炎症使囊壁黏连，纤维组织增生，从而囊腔闭合，囊肿消失。本研究中，A组采用传统无水乙醇反复加压冲洗不保留的方法，该方法反复多次冲洗使得囊腔内酒精达到有效硬化浓度，抽出囊内变性的蛋白沉淀，防止变性蛋白贴壁影响硬化，此外加压冲洗可冲开皱襞的囊壁，使囊壁充分硬化[12]。本组中，单个囊肿抽出囊液量均>800 mL，按照无水乙醇单次冲洗安全用量<100 mL的标准，单次无水乙醇冲洗量无法充分接触囊壁，以至于硬化不完全;另有研究发现[13]，虽然无水乙醇在数分钟内可使得囊肿上皮完全失活，但要经过2～4 h才能将囊壁完全浸透。该方法在治疗完毕后抽尽硬化剂，未将无水乙醇保留在囊肿内，虽然可以大大降低不良反应，但没有起到持续硬化的作用，以至于该方法对于巨大单纯性肝囊肿治愈率不高。

聚桂醇于2008年10月作为我国国家专利新药面世，又称其为聚多卡醇，作为一种清洁型硬化剂，国外已有较长临床应用经验，主要应用于静脉曲张、血管瘤等，聚桂醇硬化治疗囊肿的机制为囊腔内注入聚桂醇后，囊腔内壁产生无菌性的炎症，细胞出现脱水，随后发生凝固;另外，聚桂醇还可毁坏血管内皮细胞，导致血管内皮形成血栓，导致囊壁缺血坏死，最终囊腔发生纤维化从而闭合，治愈囊肿[14]。B组采用的聚桂醇泡沫制剂直接保留法，采用泡沫制剂而不用原液是因为囊肿大小相等的情况下，相同用量的聚桂醇在泡沫状态下体积更大，可撑开囊壁与之充分接触，且Tessari方法制备的泡沫制剂较为稳定，不易被稀释，可长时间保留在囊肿内，起到持续硬化的作用，硬化疗效要优于聚桂醇原液[15]。B组取得较为满意的治疗效果，与A组相比有效率无统计学差异，与以往的研究一致[16]，但本研究组的治愈率仍较低，推测其原因可能为：聚桂醇原液安全最大剂量≤50 mL[9]，最多制备为250 mL的泡沫制剂，不足以将12 cm以上的囊肿完全扩张填充，囊壁硬化不完全。C组采用无水乙醇联合聚桂醇硬化疗法，治愈率明显高于A组与B组(P=0.008<0.05)，取得较满意的疗效，联合硬化疗法综合了无水乙醇反复冲洗与聚桂醇可保留至体内的优点，即无水乙醇反复冲洗为预硬化，使得囊壁的上皮细胞失活，再将聚桂醇泡沫制剂注入保留，将对无水乙醇冲洗未充分硬化的囊壁作持续硬化，避免继续分泌囊液，2种方法优势互补，起到双重硬化效果；联合硬化同时也弥补了两者共同的缺点，即A、B 2组因硬化剂总量限制使得硬化效果较差，C组在2种硬化剂的安全计量以下联合硬化，变相增加了硬化剂的总用量。无水乙醇因其刺激性与渗透性较强，可渗入血管与周围组织，引起醉酒样反应，这种不良反应与血液中的酒精浓度升高有关[17]，而血液酒精浓度的升高可能与保存时长有关[13]，无水乙醇亦可通过穿刺针进入肝包膜下引起腹痛，囊肿直径越大，上述不良反应发生率越高[10]。本研究中，A组不良反应发生率最高，其中又以疼痛例数最高(10例)，C组疼痛反应仅为1例，明显低于A组。聚桂醇具有独特的麻醉、镇痛作用[18]，无水乙醇冲洗后注入聚桂醇泡沫制剂，可有效减少腹痛、腹胀等不良反应的发生;A、C 2组患者醉酒样反应较少，例数相当，无明显差别，2组单次无水乙醇冲洗用量均小于100 mL，在囊腔内乙醇达到有效浓度后快速抽出，乙醇在囊内的滞留时间短，增加了无水乙醇治疗的安全性，减少醉酒样反应的发生。虽然聚桂醇不良反应鲜有报道，但本研究B组中出现低热2例，此2例患者均为高龄，且囊肿较大，聚桂醇用量较多，考虑为患者对药物耐受较差有关。术后48 h内3组患者肝功能均有异常，A、C 2组发生率明显高于B组(P=0.002)，A、C 2组在治疗中均使用了无水乙醇冲洗，因其渗透性较强，引起转氨酶、总胆红素一过性升高，术后两周复查肝功能3组均正常，远期未对肝功能造成明显影响。

综上所述，超声引导下无水乙醇冲洗联合聚桂醇硬化治疗巨大单纯性肝囊肿具有微创、疗效好的特点，较传统单用无水乙醇、聚桂醇更优，值得在临床推广应用。本研究不足之处：研究对象为12.0～16.7 cm单纯性肝囊肿患者，未涉及更大囊肿的治疗，缺少对更大囊肿的治疗经验；本研究样本量较小、随访时间较短。有学者[19-20]报道无水乙醇联合其他硬化剂治疗单纯性肝囊肿，取得较好疗效，下一步可进行不同硬化剂联合应用的对比治疗研究。