聚桂醇硬化治疗的应用现状及研究进展

骆 晨 周 军

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 超声科，湖北 宜昌 443003)

聚桂醇注射液(Lauromacrogol)，化学名称：聚氧乙烯月桂醇醚，首次合成于1936年，起初被用于局部麻醉。聚桂醇可使血管硬化且不对周围组织造成重大损害，故20世纪60年代，聚桂醇作为新型泡沫硬化剂被推广应用。聚桂醇表面活性能力强，起泡性能好，与等剂量的液体硬化剂相比，其注入病灶后有效接触面积增加，可治疗体积较大的病灶，且不良反应发生率低[1]。聚桂醇属于醚类化合物，有一定程度的麻醉作用，不引发机体强烈疼痛反应。基于上述优点，聚桂醇迅速被临床广泛应用，是目前欧美国家应用最广泛的硬化药物。本文就聚桂醇在临床上的主要应用领域及研究进展做一综述。

1 聚桂醇的硬化作用机制

聚桂醇是一种非离子型表面活性剂，由极性亲水性的十二烷基头和极性疏水性的聚乙烯氧化物链组成，通过改变接触界面的能量分布，降低液体表面张力，数秒内析出细胞膜上的表面蛋白质，导致细胞膜破裂和细胞裂解，产生无菌性炎症、纤维组织增生从而硬化血管内皮达到治疗目的[2]。聚桂醇具有较好的起泡性，可经Tessari分散法制作成泡沫，但其不稳定，易被稀释并通过血流散播到整个循环系统，不仅影响相互作用时间，还会发生局部甚至是全身副作用。Cilurzo等[3]将脂质体与聚桂醇泡沫制成胶体纳米粒子，在不同的培养时间下，对纳米制剂的长期稳定性进行了测试，结果显示，聚桂醇完全分散在脂质体中，所得纳米结构稳定，表明用脂质体稳定聚桂醇泡沫能克服其在等离子体中稳定性下降的问题。通过聚桂醇与脂质体相互作用，可得到稳定的纳米结构，提示新型纳米结构在聚桂醇临床应用中具有潜在的发展前景。近年来，伴随微创技术的不断发展以及药物作用机制的进一步探索，聚桂醇逐渐应用于多个临床领域。

2 聚桂醇的安全性与不良反应

2.1 聚桂醇硬化治疗的安全性

Rathbun等[4]对2004～2008年间发表的684篇关于硬化治疗静脉疾病的安全性及有效性文献进行荟萃分析，结果表明泡沫硬化疗法是一种安全有效治疗静脉疾病的方法。目前，关于聚桂醇的安全注射剂量尚无统一标准，有研究报道[5]泡沫硬化剂控制在6～8 mL为安全范围，应用40 mL以内也未见严重并发症，但超过此剂量可出现干咳、胸闷、一过性缺血性休克和黑朦等症状。

2.2 聚桂醇硬化治疗的不良反应

虽然聚桂醇的安全性已被认可，但其在硬化治疗过程中也存在一定的不良反应。硬化剂浓度较高时，可导致组织坏死，且发生频率随浓度增加相应增高[6]。Qiu等[7]报道，接受聚桂醇硬化治疗的患者可出现短暂性血红蛋白尿、肢体麻木、治疗过程中血压下降、心率减慢等不良反应。肾囊肿硬化治疗中最严重的不良反应是硬化溶液外渗，破坏肾盂及输尿管并引起尿路梗阻[8]。

3 聚桂醇硬化治疗的应用及研究

3.1 聚桂醇在下肢静脉曲张中的应用

下肢静脉曲张是因为静脉瓣功能不全，导致静脉血反流而形成。聚桂醇硬化治疗下肢静脉曲张在国内外得到了广泛应用，是当前倡导的血管腔内治疗技术之一[9]。唐育斌等[10]在数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)引导下观察聚桂醇硬化治疗80例下肢静脉曲张患者的临床疗效，6个月后随访显示治疗总有效率达100%。在DSA实时监控下，聚桂醇对静脉曲张患者进行治疗，能确保硬化药物准确进入目标区域，最大限度减少其对周围组织的损伤，提高治疗效果。Baeshko等[11]对326例下肢静脉曲张患者的研究中，改进了泡沫硬化治疗技术，结果表明在治疗过程中将聚桂醇泡沫集中在大隐静脉段，同时将肢体抬高60°或以上、加压包裹小腿及冷却泡沫硬化溶液，可提高近、远期疗效。

3.2 聚桂醇在食管胃静脉曲张中的应用

食管胃静脉曲张出血患者的死亡率达15%～20%[12]，根据国内《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[13]及国外诊疗建议[14]，内镜下静脉曲张结扎术和硬化治疗是急性胃食管静脉曲张出血或预防出血的一线治疗方法。聚桂醇在硬化治疗中的作用包括：迅速破坏血管内皮并形成血栓，沿血流作用闭塞静脉全程及交通支达到硬化目的，并且防止组织粘合剂飘移造成异位栓塞[15]。Zhang等[16]探讨了聚桂醇泡沫在分流手术治疗门静脉高压症和胃食管静脉曲张中的临床有效性和安全性，术后12～24月对患者进行随访未发现术后硬化相关并发症，亦无复发性静脉曲张出血。这是由于聚桂醇泡沫不仅堵塞了胃主血管，还延伸至食管等其他部位的血管。同时，与液体硬化剂相比，聚桂醇泡沫能减少药量，注入病灶后弥散范围较大，最大限度增加了与曲张静脉壁内膜的接触面积。可见泡沫硬化治疗对门静脉高压症和静脉曲张是安全有效的。吕美光等[17]研究显示，组织胶联合硬化剂注射治疗胃底静脉破裂出血的有效率高达100.0%，并发症发生率为2.0%，均明显低于对照组。因此，聚桂醇对食管胃静脉曲张破裂的效果显著，不仅能增加治疗有效率和止血成功率，还能有效降低患者并发症的发生率。

3.3 聚桂醇在内痔疾病中的应用

消痔灵治疗内痔出血效果较好，但其对纤维性变的三期内痔难以达到预期疗效，且注射后常发生不同程度的坏死。此外，消痔灵注射液用法复杂，使用不当时会引起溃疡、感染、出血等并发症。聚桂醇因其硬化效果较好及安全性较高等特点，在肛肠疾病中应用广泛。梁起寿等[18]分别运用聚桂醇和消痔灵对出血性内痔进行治疗，发现两组术后止血有效率均达到100.0%，同时聚桂醇治疗后肛门内胀痛、肛缘水肿、尿潴留等并发症发生率较消痔灵组低且轻微。Fernandes等[19]对2 000例痔脱垂(II/III/IV级)或出血的患者行高剂量聚桂醇泡沫硬化治疗，结果显示该方法对控制失血和脱垂安全、有效，减轻了患者的痛苦并保护了肛门功能，能在微创条件下达到与外科痔结扎同样的疗效。

3.4 聚桂醇在囊肿性疾病中的应用

聚桂醇是一种具有轻度麻醉作用的硬化剂，广泛应用于肝、肾囊肿及子宫内膜异位囊肿等病变[20-22]，目前关于聚桂醇硬化治疗其他囊性病变的报道相对较少。Linghu等[23]研究显示，聚桂醇在超声引导下小范围消融胰腺囊性肿瘤安全性较高，所有患者均未发生严重并发症，但评估其有效性仍需大样本临床试验及长期随访。白言声等[24]比较了超声内镜引导下注射无水乙醇和聚桂醇对胰腺囊性病变的治疗效果，结果显示两者疗效相当，但聚桂醇不良反应发生率明显低于无水乙醇。聚桂醇硬化治疗胰腺囊肿效果较好，可作为无水乙醇的替代物，然而关于聚桂醇硬化治疗胰腺囊肿的最佳有效剂量，目前国内外尚无统一标准，尚需进一步研究。

3.5 聚桂醇在血管瘤与脉管畸形疾病中的应用

婴儿血管瘤与脉管畸形均以毛细血管和小静脉等血管结构为主体，此病易累及颜面部，单纯手术治疗难以完全切除，且易形成瘢痕导致容貌毁损，还具有一定复发率。聚桂醇具有局部麻醉及导致血管闭塞的作用，因此可作为此类疾病的主要治疗手段。Gao等[25]对1 514名血管瘤和血管畸形患者进行了Meta分析，结果发现聚桂醇与其他硬化剂疗效相当，其不良事件发生率较低，但聚桂醇联合其他硬化剂治疗时效果优于单药治疗。聚桂醇硬化治疗血管瘤与脉管畸形疾病时用药剂量需根据病变部位、大小和类型决定，一般泡沫硬化剂用量为病变体积的一半，个体最大用药剂量不超过6 mL/次[26]。临床上主要用聚桂醇硬化治疗低流量脉管畸形，原因可能为血管内血流量较低，硬化剂与血管壁的接触时间长。而高流量脉管畸形血流速度较快，药物在管腔内滞留时问短，药物未发挥作用就已流失，故效果并不太理想。蔡仁慧等[27]使用聚桂醇泡沫局部注射治疗79例婴幼儿血管瘤，结果显示有效率高达93.67%，均未发生严重并发症。因此，聚桂醇硬化治疗婴幼儿血管瘤是一种简单方便、安全有效的方法。Chai等[28]将聚桂醇和曲安奈德联合注射治疗婴幼儿血管瘤，发现当两者剂量分别小于3.5 mg/kg和2.0 mg/kg时，均未观察到不良反应，且对患儿体重和身高无明显影响。可见聚桂醇联合皮质类固醇治疗血管瘤可减少药物使用剂量，减少并发症，使患者明显获益。

3.6 聚桂醇在妇产科疾病中的应用

研究表明，子宫粘膜下肌瘤的发病逐渐年轻化，该病可对患者生育能力和月经状况产生较大影响，并可引起不孕、出血性贫血等症状[29]。Liang等[30]通过注射聚桂醇对子宫粘膜下肌瘤患者进行治疗，发现肌瘤体积明显缩小、患者月经周期、贫血、血色素水平及肿瘤血流分级较治疗前均有明显改善。因此，超声引导下注射聚桂醇治疗子宫黏膜下肌瘤是一种新兴的微创治疗方法，所需时间短，创伤及不良反应小，无需住院治疗，临床实用价值大，尤其适用于年龄较小且有生育要求或要求保留子宫的患者。

随着剖宫产次数增加，剖宫产瘢痕妊娠(cesarean scar pregnancy，CSP)发生率也相应升高。目前国内外对CSP的治疗均处于探索中，相关报道罕见。Chai[31]等通过超声引导下聚桂醇硬化联合抽吸治疗CSP，结果所有患者均治疗成功，术中及术后出血量少、住院时间短、血清中的β-人绒毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-hCG)在19～41 d降低至无法检测的水平，生殖功能得到了保留。由此可见，超声引导下局部注射聚桂醇是一种有效治疗CSP的新方法。然而，此技术发展时间尚短，临床未见广泛应用，聚桂醇治疗的有效浓度与最高剂量仍需进一步探讨。

3.7 聚桂醇在肝癌裸鼠模型中的实验研究

超声引导下无水乙醇硬化治疗小肝癌已在临床上广泛开展并获得肯定疗效[32]，然而无水乙醇副作用明显且每次最大注射剂量受限，切除标本中肿瘤周围正常组织仍有一定程度损害。聚桂醇作为新一代清洁类硬化剂，较无水乙醇作用温和，安全性更好。尹明等[33]将聚桂醇和无水乙醇直接注入肝癌裸鼠模型的瘤体内进行观察，发现两者肿瘤治疗总有效率达100%，抑瘤率达77.13%，在高频超声图像上均显示肿瘤体积明显缩小，病理切片示无水乙醇对肝脏有毒性作用，而聚桂醇注入瘤体周围可促进纤维组织增生，阻断肿瘤内部血供，相较于无水乙醇不良反应较少，并能够抑制肿瘤细胞向外浸润，可代替无水乙醇作为治疗肝癌的新型药物。

4 展望

综上所述，聚桂醇的临床应用十分广泛。作为一种微创治疗方法，它可降低手术并发症发生率。为确定聚桂醇合适的使用方法和具体用药剂量，仍需进行大样本的随机临床试验，以期为不同疾病的治疗提供指导。