获得性血友病A 7例报告并文献复习

王小燕 黄懿 曾小菁

(贵州医科大学附属医院血液科，贵州 贵阳 550004)

获得性血友病(AHA)，是一种罕见的出血倾向性疾病，由人体血循环出现抗凝血因子(F)Ⅷ自身抗体引起。多为成年发病，其特点为既往无出血史和无阳性家族史的患者出现自发性出血或者在手术、外伤或其他侵入性检查时发生出血。AHA在临床上比较少见，发病往往比较突然，容易漏诊、误诊，延误治疗，从而造成致命性出血甚至死亡〔1〕。本文报道贵州地区7例AHA患者的临床及实验室诊断及追踪治疗的病例及文献复习。

1 病例资料

患者1，男，69岁，因右下肢肿胀，皮肤瘀斑50 d伴咳嗽、咳痰5 d入院。既往体健，体格检查无其他阳性体征。凝血全套示凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)正常，活化部分凝血活酶时间(APTT)106.4 s(正常范围28～44 s)；FⅧ活性(FⅧ：C)<0.1%(正常范围60%～150%)；血管性血友病因子抗原(vWF Ag)221.00%。血常规示白细胞计数(WBC)10.20×109/L〔正常范围(4～10)×109/L〕，血红蛋白(Hb)62.00 g/L(正常范围115～150 g/L)，血小板(PLT)120.00×109/L〔正常范围(125～350)×109/L〕；FⅧ抑制物未查。疑诊AHA，入院后给予二代头孢抗炎及血浆输注等治疗后症状缓解，出血停止。随访过程中未见再次出血。

患者2，男，80岁，因双下肢皮肤瘀斑30 d入院。既往体健，体格检查无其他阳性体征。凝血全套示PT正常，APTT 93.9 s；FⅧ：C 1.8%；FⅧ抑制物64.0 BU/ml；狼疮抗凝因子(阴性)；血常规示 WBC 4.7×109/L，Hb 97.00 g/L，PLT 226.00×109/L。诊断：AHA，入院后给予血浆输注、免疫球蛋白及大剂量激素冲击等治疗，由于激素疗效不佳，激素减量的同时，先后给予免疫抑制剂环磷酰胺400 mg/(kg·d)，硫唑嘌呤50 mg/d，环孢菌素5 mg/(kg·d)等治疗，47 d后APTT指标逐渐下降至57.6 s，复查FⅧ抑制物为2.0 BU/ml。随访过程中未见再次出血。

患者3，女，58岁，因双下肢皮肤瘀斑及自发性血尿10 d入院。既往体健，有正常分娩史；体格检查无其他阳性体征。凝血全套示PT、TT正常，APTT 96.1 s；FⅧ：C 1.0%，vWF Ag 263.00%；FⅧ抑制物24.2 BU/ml。血常规示 WBC 5.23×109/L ，Hb 57.00 g/L，PLT 172.00×109/L。诊断：AHA，入院后给予新鲜冰冻血浆及冷沉淀输注，出血停止；地塞米松静滴10 mg/d，治疗5 d后出院，继续泼尼松口服40 mg/d，定期门诊复查；30 d后患者再次出血，表现为双侧下肢皮肤瘀斑及自发性血尿，给予输注新鲜冰冻血浆×4 d，共1 300 ml,出血症状明显好转；复查APTT为122.7 s、FⅧ抑制物为22.7 BU/ml，给予甲泼尼龙静滴40 mg/d×8 d出血症状好转后改为醋酸泼尼松片口服40 mg/d出院。

患者4，男，69岁，因腰背部肿块、腰背部及双下肢皮肤瘀斑5 d就诊于贵航医院，查APTT 117.8 s，医院按血友病给予输注FⅧ制剂无效，经会诊疑为AHA转入本院血液科。患者既往有高血压史10多年，有冠心病史3个多月，服氯吡格雷、阿托伐他汀、兰索拉唑、塞来昔布等药物治疗。入院查体全身皮肤黏膜黄染，肝脾肋下未扪及，腰背部、双侧大腿后外侧皮肤可见大片瘀斑。查PT、TT正常，APTT 116.1 s；FⅧ：C 0.1%，vWF Ag 391.0%；FⅧ抑制物43.1 BU/ml；抗心磷脂抗体结果阴性；Coomb试验阳性。血常规示 WBC 8.50×109/L，Hb 74.00 g/L，PLT 164.00×109/L。全腹CT平扫示：腹腔右侧及髂腰肌病变，考虑：①血肿；②腹腔积液。 PET-CT示：①左背部软组织结节，代谢增高，性质待定，考虑血肿可能性大；②右侧腹腔及右侧腰肌旁软组织占位，病灶中央代谢减低，边缘代谢增高，考虑血肿可能性大；③双侧胸腔并右下肺膨胀不全，右上肺小钙化灶，右下肺局灶性纤维化。诊断为：①AHA并右侧腹腔及右侧髂腰肌旁血肿；②自身免疫性溶血性贫血；③原发性高血压2级 极高危组；④冠状动脉粥样硬化性心脏病。给予地塞米松、环孢菌素免疫抑制治疗、免疫球蛋白封闭抗体，止血、降压、营养支持等治疗。免疫球蛋白400 mg/(kg·d)×4 d，地塞米松静滴10 mg/d×14 d，后改为口服泼尼松50 mg/d，环孢菌素软胶囊口服150 mg/q 12 h。半个月后，患者瘀斑明显减小，复查PET-CT结果回示无新的出血，且未找到肿瘤等继发证据；复查Coomb实验阴性，APTT结果降至81.5 s出院。出院后患者继续口服泼尼松、环孢素胶囊等药物治疗，定期门诊复查。于40 d后患者右上腹疼痛，伴黄疸，疑为胆囊炎再次入院治疗，立即停用环孢菌素胶囊，给予环磷酰胺静滴，800 mg/次×4 w；环磷酰胺片口服维持治疗，50 mg/次，每天2次，3 d/w，休4 d。复查FⅧ抑制物降为19 BU/ml；继续环磷酰胺静滴15 d后再次复查FⅧ抑制物转为阴性。随访过程中未再次出血。

患者5，男，42岁，因皮肤瘀斑4个多月，加重3 d入院。既往体健，20多天前曾接种狂犬疫苗。体格检查发现左下肢及右上肢皮肤青紫色瘀斑。凝血全套示PT、TT正常，APTT 104.9 s；FⅧ：C 1.0%，FⅧ抑制物57.6 BU/ml。血常规示 WBC 11.8×109/L，Hb 78.00 g/L，PLT 280.00×109/L。下肢CT示左大腿肌肉肿胀，肌间脂肪间隙模糊，皮下脂肪密度增高，膝关节周围肌肉筋膜下见弧形水样密度影；股骨骨质密度、形态未见异常，膝关节对位关系未见异常。诊断：AHA并左大腿血肿，及时给予输注新鲜冰冻血浆1 800 ml及卡洛磺钠等止血治疗，后患者坚持要求自请出院，出院后未随访。

患者6，女，61岁，因脑外伤术后近2个月，发热、呕吐10多天入急诊科。近2个月前，患者头部外伤后就诊于当地医院，查颅脑CT显示右顶叶脑挫裂伤、颅骨凹陷性骨折，立即行开颅去骨瓣减压术+血肿清除术，并于术后给予脱水降颅压、止血、营养脑神经等治疗。复查颅脑CT未见新的出血。10多天前患者无明显诱因出现发热，体温持续高达38℃，伴畏寒、呕吐，呕吐物为胃内容物，无胸闷胸痛，咳嗽咳痰及咯血。5 d前患者出现腹泻，为黑色稀便，每日3～6次，量不详。行腰椎穿刺术，结果示颅压不高，脑脊液检查提示正常；行胸部CT结果示双侧胸腔少量积液并双下肺膨胀不全，肺部感染，肝右叶钙化灶；1 d前行胸腔置管引流术，引流液颜色由黄色逐渐转为深红色血性液体，量不详，遂转急诊科治疗。患者既往无出血史及血友病史。体检见右侧腰部广泛瘀斑，全身皮肤散在出血点，无黄染；左下肢外侧皮肤肿胀，局部皮温增高。右顶部可扪及约(5×5)cm2颅骨缺损。肺部检查双肺呼吸音粗，右下肺呼吸音低，未闻及明显干湿性啰音。腹部无阳性体征。行胸部CT结果示双侧胸腔积液并双下肺膨胀不全，合并感染可能，左上肺陈旧性病变，右侧叶间裂局限性增厚，肝右叶钙化灶。凝血全套示PT 17.7 s(正常范围10.0～15.0 s)，TT 214.9 s(正常范围14.0～22.0 s)，APTT 111.6 s；FⅧ：C 27%。血常规示 WBC 19.65×109/L ，Hb 177.0 g/L，PLT 502.00×109/L。查肝肾功及电解质提示不同程度异常。患者病情危重，综合会诊意见，考虑为①发热原因；②多器官功能障碍原因；③脑外伤；④高脂血症；⑤警惕AHA。需完善FⅧ因子抑制物检查，并立即给予地塞米松10 mg,FⅧ50 μg/kg及新鲜冰冻血浆输注等治疗；同时给予鼻导管上氧、抗感染、血液净化(行深静脉置管)等支持治疗。入院第2天，患者出血仍然严重，最终因失血性休克而死亡。追回FⅧ因子抑制物结果示阴性，考虑可能受抗心磷脂抗体或狼疮抗凝因子干扰，但患者已故，未进一步验证。

患者7，女，25岁，因剖宫产术后8天多，腹胀5天多入急诊科。既往体健，有正常分娩史；体格检查见腹膨隆，无明显压痛及反跳痛，质中，肝脾肋下未及，肝肾区无叩击痛，移动性浊音可疑，叩诊为鼓音。体检无其他阳性体征。腹部B超提示：①肝大，实质回声增粗、增强。②腹腔大量积液。凝血全套示PT、TT正常，APTT 99.0 s；FⅧ：C 1.0%，FⅧ抑制物为128 BU/ml。血常规示WBC 10.08×109/L，Hb 45.00 g/L，PLT 277×109/L。行腹腔穿刺抽出洗肉水样腹水。诊断：AHA，及时给予输注新鲜冰冻血浆等止血治疗；为避免腹腔内感染行腹腔穿刺置管术及腹腔穿刺术放出腹水约6 000 ml。后患者坚持要求出院，嘱1 w后返院复查。出院后未随访。

2 讨论

AHA在非血友病人群很罕见，年发病率为1.5/百万〔2〕；其发病率随着年龄增长，在儿童中非常罕见，老年人群最常见〔3〕；曾有统计报道〔4〕，<16岁儿童年发病率约为0.045/百万，而>85岁老年人群年发病率约为14.7/百万；由于这种自身免疫疾病本身的易忽略性，发病率被大大低估，尤其是在老年人群〔5〕。AHA的年龄分布通常是双相的：一个主要的高峰年龄68～80岁；一个小的高峰年龄20～30岁的产后妇女。除女性因怀孕影响而占优势的20～40岁年龄段，男女发病率分布是相似的〔6〕。本文报道的7例患者，6例中老年患者的平均年龄为63岁，1例25岁产后妇女，既往均无出血史及家族血友病史。AHA出血形式与先天性血友病A有很大不同，临床主要表现为皮肤出血、肌肉出血、软组织出血或黏膜出血(如鼻出血、胃肠道出血、泌尿道出血、腹膜后出血和产后出血等)，先天性FⅧ缺乏的典型特征——关节血肿并不常见〔7〕。文章中报道的7例患者，临床出现皮肤瘀斑、腰背部及下肢肌肉血肿、自发性血尿和术后、产后大出血等常见出血症状，1例患者死于手术后失血性休克。可看出AHA的出血症状具有异质性，可以无出血倾向或仅有轻微出血，也可以表现为创伤、手术后或脑出血后等不可忽视的危及生命的大出血；其致命性出血发生率高达9%～31%〔8〕，并且多数患者是在诊断后的几周内死亡。相比较而言，文中病例6和病例7的出血程度均相当严重，而病例7在及时明确诊断后立即给予干预措施，未死亡；病例6死于失血性休克。

目前AHA病因及发病机制尚不能明确〔9〕。发病多与免疫耐受丧失等免疫紊乱状态有关，推测其原因可能与FⅧ分子的改变、抗原递呈过程受阻有关〔10〕。目前公认的可能存在基础疾病：①最常见的是自身免疫性疾病(占17%～18%)，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、重症肌无力、多发性硬化、甲状腺功能亢进症、肺出血-肾炎综合征、移植物抗宿主病(GVHD)等；②较常见的是恶性肿瘤或癌前病变，尤其是淋巴细胞增生性肿瘤；③易发生产后相关性AHA，最常见于初次分娩；出血症状多发生于分娩后的3个月内，少数出现于产后6～12个月；通常再次怀孕不会复发。母亲体内产生的FⅧ抑制物可通过胎盘，继续影响胎儿长达3个月。全球最常见孕妇死亡原因之一就是产后出血，AHA已经成为产后异常出血需要考虑的鉴别疾病之一〔11〕。通常产后AHA的预后较好，常发现自发缓解，平均来说30个月时，大多数的抑制物会自发消失〔5〕。④另外手术或创伤、某些皮肤疾病、药物反应(抗生素青霉素及其衍生物、抗惊厥药苯妥英钠)、感染性疾病患者也可发生。尽管AHA发生可能与一些潜在疾病有关，但约半数患者既往身体健康，并未表现出任何相关疾病，发病亦无明显诱因，为自发性〔8〕。本文中7例患者，病例2和病例3未见明显发病原因；病例1合并感染，给予二代头孢治疗；病例4发生自身免疫性溶血性贫血，有心血管病病史；病例5近期注射狂犬疫苗；病例6为脑外伤手术后患者，出现失血性休克；病例7是产期妇女剖宫产术后发病，有过1次正常的分娩史。这些潜在因素可能影响了免疫系统功能，造成抗FⅧ抑制物的产生，影响了正常的凝血功能。本文报道病例均发病突然，在确诊之前已有超过1个月病史，未得到针对性处理，处于不可预测的出血风险中。尽管抑制物可能自发消失，但确诊AHA后应当尽快用药消除抑制物，使患者尽快脱离出血危险。AHA患者体内产生的抗FⅧ抑制物与升高的发病率和死亡率相关，本文中病例2、病例3、病例4、病例5和病例7均检测出高滴度FⅧ抑制物；由于当时医疗条件受限，病例1未进行FⅧ抑制物检查。也有许多低滴度抑制物的患者不能被识别出来，除非患者进行手术或遭受创伤。AHA患者血循环中出现FⅧ抑制物，致使FⅧ灭活造成凝血功能障碍〔12〕。其出血严重程度主要取决于FⅧ抑制物对FⅧ的不可逆灭活程度，严重者可出现典型血友病样出血症状，发生致命性出血〔13〕。并且抑制物水平的高低不能预测出血的危险性，出血程度与实验室检查也无明显相关性，抑制物清除之前患者都将处于出血的高风险之中〔14〕。因此早期识别诊断、及时控制出血和消除抑制物尤为重要。临床AHA易误诊，主要原因是未详细询问和评估患者以及其近亲属是否有轻度或者严重的出血性疾病史；患者及其家属对于日常生活中的轻微出血性病史无足够认识，给医生错误的信息；此外，因发病率低，临床医生对AHA认识不足，通常基层医院不具备凝血因子检测的设备及条件等也易造成误诊甚至误治。实验室检查结果并不总能预测到临床相关的出血。因此，专业医生对AHA的熟悉认识非常重要。鉴于AHA易漏诊或误诊，且病情凶险，易延误治疗，当临床上遇到任何无出血病史的患者出现原因不明急性或近期出血的症状，或有创操作或者手术过程中发生意外出血症状，尤其是老年患者和围产期妇女，检查出单纯的APTT延长时，应考虑AHA可能，应进一步检查FⅧ：C和FⅧ抑制物以确诊；早诊断、早治疗，降低临床死亡率。