猫杯状病毒束缚宿主天然免疫促进持续感染的新机制

杯状病毒大部分成员能够感染哺乳动物，是人和动物重要的病原微生物。然而，目前除了猫杯状病毒（FCV）和小鼠诺如病毒，由于缺乏高效、简易的培养系统，致使病毒不能在体外进行培养；同时也没有较好的动物模型用于杯状病毒的研究，因此限制了相关病毒学和免疫学等方面的研究。FCV 能够在体外培养，且具有成熟的动物模型，是研究杯状病毒的重要模式病毒。FCV 感染家猫常导致持续感染或再感染，其潜在的逃逸宿主天然免疫的分子机制尚不明确。

近期在《PLoS Pathogens》发表了“Feline calicivirus strain 2280 p30 antagonizes type I interferon-mediated antiviral innate immunity through directly degrading IFNAR1 mRNA”的研究论文，揭示了关于FCV 如何拮抗I 型干扰素应答促进病毒持续感染的新机制。研究发现FCV 2280 强毒株感染猫肾细胞，可以通过诱导IFNAR1 mRNA 的降解抑制细胞中I 型干扰素受体IFNAR1 的表达，从而抑制下游接头分子的磷酸化。通过qPCR 和Northern blot 方法发现FCV 2280 p30 蛋白过表达可以下调IFNAR1 mRNA 的表达。FCV 2280 能够拮抗IFN-β 抗病毒作用；然而，F9 弱毒株p30 蛋白不能抑制细胞中I 型干扰素受体IFNAR1 的表达，拮抗IFN-β 抗病毒作用；体外生化实验证明FCV 2280 p30 可以直接降解IFNAR1 RNA。进一步，通过FCV 反向遗传操作，将FCV 2280 强毒株p30 蛋白和F9 弱毒株p30 蛋白进行互相替换，构建rFCV 2280-F9 p30 和rFCV F9-2280 p30 嵌合病毒。与亲本病毒感染相比，rFCV 2280-F9 p30 感染细胞后在可以致使降低IFNAR1 mRNA 表达的能力减弱，而rFCV F9-2280 p30 感染细胞后，活性增强，能够明显下调IFNAR1 mRNA 表达。动物实验结果显示，rFCV 2280-F9 p30 对家猫的致病力减弱，表明FCV 2280 强毒株p30 蛋白替换为F9 弱毒株p30 蛋白，可降低FCV2280 野生毒株的致病力；而rFCV F9-2280 p30 对家猫致病力增强，表明FCV F9 弱毒株p30 蛋白替换为FCV 2280 强毒株p30 蛋白，可以增强FCV F9 野生毒株感染家猫的毒力。以上这些数据表明，FCV 2280 p30 蛋白可以直接选择性降解IFNAR1 mRNA，阻断I 型干扰素诱导的JAK-STAT 信号通路的激活，从而逃逸宿主的抗病毒应答，揭示了FCV 感染动物后潜在的免疫逃逸和建立持续感染的机制。

该研究首次报道了FCV p30 蛋白通过拮抗宿主I型干扰素信号通路介导病毒免疫逃逸的分子机制。FCV p30 蛋白通过直接剪切I 型干扰素受体mRNA 抑制蛋白的表达，从而阻断干扰素的抗病毒作用，抑制了机体对病毒的天然免疫反应，进而促进了FCV感染家猫的发生；同时导致病毒在机体持续存在，促进了持续感染或再感染。该发现为解析FCV 感染过程中病毒与宿主的相互作用及其他杯状病毒的生物学特性研究提供了重要参考。