一种绿色安全的头孢噻吩酸合成工艺

虞正烨，叶思思，黄文海

（1.浙江东邦药业有限公司，浙江 台州 317016；2.浙江省医学科学院药物研究所，浙江省神经精神疾病药物研究重点实验室，浙江 杭州 310013）

0 引言

头孢噻吩酸是合成头孢类抗生素的重要中间体原料，特别是合成头孢噻吩钠和头孢西丁钠抗菌药物的重要中间体。其结构见图1。

图1

目前，头孢噻吩酸的合成主要采用以下两种方法来合成：方法一，将7-ACA 溶于碱性水相体系中转化为钠盐溶解，再在低温下，滴加噻吩乙酰氯，得到产物头孢噻吩酸[1]；方法二，7-ACA 在有机胺存在下溶解于有机溶剂中，滴加噻吩乙酰氯反应，结晶得到产品头孢噻吩酸[2]。见图2。

图2

在两种合成方法中，一种采用了水相反应体系，一种采用了有机相反应体系，但是都采用同一条合成路线，不可避免地使用了噻吩乙酰氯作为原料。噻吩乙酰氯具有极强的刺激性气味，稳定性差，易降解变色，对于产品质量和安全生产带来不小的挑战。基于以上分析，作者采用噻吩乙酸替代噻吩乙酰氯，开发了一条环境友好，条件温和的合成路线。

1 实验部分

1.1 试剂

2-噻吩乙酸、二氧六环、哌啶、三氟乙酸琥珀酰亚胺酯、7-ACA，均为工业品。

1.2 头孢噻吩酸的合成

合成路线见图3。

图3

在2000 mL 的三口烧瓶中加入2-噻吩乙酸（71 g，0.5 mol），二氧六环600 mL，哌啶75 mL 和三氟乙酸琥珀酰亚胺酯（159 g，0.75 mol），于40 ℃下搅拌反应2.0 h。反应完毕，抽滤，将有机相缓慢滴加到预先配制好的含7-ACA（68 g，0.25 mol）的500 mL 二氧六环中，控制温度为35 ℃，缩合反应1.5 h。反应结束后，向反应液中滴加15%的盐酸溶液，调节pH 值至1.5～2.0。静置、分层，收集有机相。将有机相快速加入至1000 mL 饱和碳酸氢钠水溶液中。静置、分层，收集水相，控制温度为22 ℃，缓慢滴加15%的盐酸溶液调节pH 值至1.5，搅拌，析晶2.0 h，降温至10 ℃，抽滤，得到头孢噻吩酸湿品。于40 ℃下干燥，得到白色固体产物头孢噻吩酸150 g，摩尔收率为94.4%。

2 结果与讨论

本项目采用噻吩乙酸作为原料，避免了强烈刺激性气味和化学性质不稳定的噻吩乙酰氯的使用，生产过程安全，环境友好，且保证了生产产品的质量可控。为了提高噻吩乙酸的反应活性，在技术改进中也没有采用常见的高温脱水或加入氯化剂三氯氧磷的方法（高温条件下β-内酰胺化合物易于降解，且三氯氧磷不适合工业化大生产），而是使用三氟乙酸琥珀酰亚胺为活化试剂，生成活性酯，通过相对温和的反应条件高收率获得产品，收率达到94.4%。