急性脑梗死静脉溶栓影响神经功能改善临床研究*

杨涌涛，金 戈，李 鑫，陈 亮，李兴贵，展群岭

（中国科学院大学重庆仁济医院·重庆市第五人民医院神经内科，重庆 400062）

脑卒中已成为全球范围的首要致残原因和第二大致死原因[1]。急性脑梗死（即急性缺血性卒中）占全部卒中的60% ～80%[2]。超急性期（4.5 h）内重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓是实行血管有效再灌注及促进神经功能恢复的重要措施，被国内外诊疗指南作为Ⅰ级推荐[3]，但相当一部分患者未能从溶栓治疗中获益，甚至出现神经功能恶化[4]而影响预后。若能尽早评估和预测静脉溶栓的治疗效果，可控制导致溶栓效果不佳的因素或及时桥接血管内治疗，以尽量使患者获益。本研究中探讨了影响脑梗死急性期静脉溶栓治疗后早期神经功能恢复的危险因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：首次出现急性脑梗死；静脉溶栓前行头颅CT 检查排除颅内出血；符合2017 年中国卒中学会关于急性脑梗死静脉溶栓入选标准[5]；治疗期间未使用严重的影响血压和心率的药物；患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：既往有颅内出血、脑动脉瘤及脑血管畸形病史；入院时收缩压超过180 mmHg 或舒张压超过100 mmHg；发病时间超过4.5 h；严重血液系统疾病史；桥接动脉溶栓、机械取栓等血管内治疗。

病例选择与分组：选取我院神经内科2015 年12 月至2019 年1 月收治的接受组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓的急性脑梗死患者79 例，根据早期神经功能改善情况分为有效组（25 例）和无效组（54 例）。

1.2 方法

急性脑梗死患者予以注射用阿替普酶（上海勃林格殷格翰药业有限公司，进口药品注册证号S20110051，规格为每支50 mg）0.9 mg/kg 静脉溶栓，其中10%在1 ～2 min 内静脉注射，剩余90%在60 min 内持续静脉滴注完成。溶栓后2 h 和24 h 分别行颅脑CT 检查。

1.3 观察指标

分别在rt-PA 溶栓前和溶栓后2 h、24 h，对患者进行神经功能缺损量表（NIHSS）评分[6]。早期神经功能改善定义为溶栓治疗24 h 后NIHSS 评分与溶栓治疗前NIHSS 评分相比较，降低≥4 分或降至0 分。收集下列临床资料：人口学资料（性别、年龄等）；发病-溶栓时间（DNT）；溶栓前及溶栓后2 h、24 h NIHSS 评分；脑血管病危险因素，包括高血压史、2 型糖尿病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史、心房颤动、吸烟史、饮酒史、既往卒中史等；溶栓前及溶栓后2 h 收缩压（SBP）和舒张压（DBP）；实验室指标，溶栓前血糖、血钠水平，白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、纤维蛋白原（Fib）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）；影像学资料（溶栓前CT 是否有低密度影，溶栓后2 h、24 h 是否有出血）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0 统计学软件分析。分类变量使用[例（%）]描述，定量资料以M（QR）或描述，分类变量组间比较采取χ2检验或Fisher 精确检验，对定量资料采取t/秩和检验。使用二分类Logistic 进行多因素回归分析。对单因素分析中有意义的影响因素使用向前（LR）法进行Logistic 多因素逐步回归分析，并计算比值比（OR）及其95%可信区间（CI）。利用ROC曲线获得多因素分析中有意义的影响因素作为独立因素预测溶栓预后的最佳分割点；使用Youden 指数（灵敏度+特异度-1）选择最佳分割点。以该最佳分割点为界对患者进行分组，用χ2检验比较两组预后良好的比率。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 静脉溶栓后神经功能改善情况

79 例脑梗死患者接受静脉溶栓治疗后，早期神经功能改善25 例，未改善54 例，静脉溶栓早期有效率为31.65%（25/79）。

2.2 单因素分析

单因素分析结果显示，溶栓后2 h NIHSS 评分有效组患者显著低于无效组（P ＜0.001）；有效组溶栓前APTT 较无效组显著降低（P=0.001）；有效组溶栓后2 h DBP 较无效组显著降低（P=0.024）。两组其他指标比较无显著差异（P＞0.05）。详见表1。

2.3 多因素分析及相关性分析

以AIS 溶栓后24 h 神经功能是否改善为因变量，纳入单因素分析中P ＜0.01 的指标作为自变量进行Logistic 多因素回归分析，自变量包括溶栓后2 h NIHSS评分、溶栓前APTT 水平、溶栓后2 h 舒张压、溶栓前INR 和溶栓前PT。Logistic 多因素回归分析显示，溶栓后2 h NIHSS 评 分（OR=1.285）和 溶 栓 前APTT（OR=1.147）是急性缺血性卒中静脉溶栓后影响早期神经功能改善的独立危险因素（P ＜0.05）。详见表2。APTT 与出血转化的相关性分析，两者相关系数为0.140，P=0.220，说明APTT 与出血转化无相关性。

2.4 预测溶栓后早期功能变化的ROC 曲线分析

多因素Logistic 回归分析表明，溶栓后2 h NIHSS评分高、溶栓前APTT 水平高是急性缺血性卒中早期预后差的独立预测因素。溶栓后2 h NIHSS 评分预测早期神经功能改善的最佳分割点为6.50 分，敏感性为64.80%，特异性为84.00%，曲线下面积为0.790[95%CI（0.688 ～0.892）]。溶栓后2 h NIHSS 评分＞6.5 分组患者早期神经功能改善（有效）发生率为10.30%，明显低于NIHSS 评分＜6.5 分组的52.50%（χ2=16.291，P ＜0.001）。溶栓前APTT 预测早期神经功能改善的最佳分割点为27.15s，敏感性为79.60%，特异性为60.00%，曲线下面积为0.717[95%CI（0.601 ～0.833）]。溶栓前APTT 水平＞27.15 s 患者的早期神经功能改善（有效）发生率为18.90%，明显低于NIHSS 评分＜27.15 s 患者的57.70%（χ2=12.155，P ＜0.001）。

3 讨论

3.1 溶栓后2 h NIHSS 评分的影响

急性脑梗死严重程度与静脉溶栓的预后相关[7]，溶栓前神经功能评分是预后不良的重要预测因素[8]。NIHSS 评分反映神经功能缺损程度，较高水平NIHSS评分提示自发性颅内出血的高风险，以及后续发生严重脑水肿的可能，此类患者溶栓效果较差，可严重影响神经功能的恢复[9]。且溶栓后神经功能缺损越重可预后不良风险[10]。MURESAN 等[11]研究发现，溶栓后1 h 神经功能改善可预测90 d 后的良好预后，因此可快速识别对静脉溶栓无反应的患者，与徐刚等[12]的研究结果相似。凌倚峰等[10]在研究中将是否获得早期症状改善代替24 h NIHSS 评分纳入多因素回归分析，发现早期症状改善是临床结局良好的独立预测因素。

溶栓后2 h NIHSS 评分＞6.50 分组患者早期神经功能改善发生率（10.30% ）明显优于NIHSS 评分＜6.50 分组（52.50%）。因此，对于急性脑梗死患者，尽早确定对rt-PA 静脉溶栓无反应（溶栓后2 h NIHSS ＞6.5 分），对下一步采取更为积极的手段以改善其预后至关重要。而对于rt-PA 静脉溶栓后神经功能早期已改善的患者（溶栓后2 h NIHSS ＜6.5 分），特别是年龄大、基础状况不佳、有潜在肾功能损害易发生造影剂肾病等介入风险较高的患者，应最大程度确保患者安全，而非追求血管的介入开通。

表1 影响患者静脉溶栓早期预后危险因素的单因素分析结果

表2 影响患者静脉溶栓后早期神经功能改善的多因素Logistic回归分析

3.2 溶栓前APTT 水平的影响

急性脑梗死患者静脉溶栓治疗的作用机制是通过激活纤溶系统溶解血栓开通闭塞血管的过程。病理变化过程中伴随着凝血和纤溶系统的相互作用[13]。通过凝血相关实验室指标，在治疗前判断静脉溶栓预后，对静脉溶栓具有指导意义。目前，关于卒中与凝血功能的研究很多，但预测溶栓后预后的研究较少。洪二春等[14]研究证实，静脉溶栓后1 年预后良好的患者纤维蛋白产物（FDP）中位数显著低于预后不良者，并进一步明确了FDP 的增高与静脉溶栓预后不良呈正相关。杨寓玲等[15]研究发现，溶栓前INR 值越高，患者静脉溶栓后3 个月的死亡率越高，然而其对预后的影响尚不清楚。目前，指南指出，INR ＞1.7，PT ＞15 s，PLT 小于100×109/L 是静脉溶栓的禁忌证[3]。MERETOJA 等[16]研究表明，INR ＞1.7 或PT ＞15 s 的152 例患者中有7 例发生颅内出血，其预后与其他患者并无差异。刘海艳[17]的研究表明，INR，PLT 等不是预后不良的危险因素，且APTT 在出血转化单因素分析时有风险（P ＜0.05），但多因素回归分析时无统计学意义。

图1 ROC 曲线

本研究结果显示，溶栓前APTT 水平是急性缺血性卒中静脉溶栓影响早期神经功能改善的独立危险因素。溶栓前APTT 预测早期神经功能改善的最佳分割点为27.15 s，当APTT 水平＜27.15 s 时早期神经功能改善明显好于APTT ＞27.15 s 时。且APTT 与出血转化的相关性分析结果提示两者无相关性，表明预后不良并不是因为APTT 延长导致颅内出血所致，推测较高的APTT 值可能影响凝血与纤溶系统之间的平衡，进而影响闭塞血管的开通，导致了不良预后。因此，溶栓前结合APTT 值判断患者预后可帮助医师选择进一步的治疗方案。

综上所述，溶栓后2 h 的NIHSS 评分和溶栓前APTT 水平是影响急性缺血性卒中神经功能恢复的独立危险因素。对该类患者应严格掌握静脉溶栓时机及适应证，根据指标变化确定是否需要进一步的血管内治疗，才能使患者更大程度获益。由于本研究属单中心、回顾性研究，样本量相对有限，且只观察了rt-PA 静脉溶栓的早期预后（溶栓后24 h），对于更长时间（30 d、3 个月和1 年）的神经功能改善还需作进一步研究。对于影响rt-PA 静脉溶栓治疗急性脑梗死预后的因素，还需行大样本、多中心的研究对以上结论作进一步证实。