基于Web of Science 探讨全球阿德福韦酯相关低磷血症研究*

黄金路，傅 瑶，孟祥乐，万丽丽，霍 炎，卢 进，干 润，郭 澄△

（1. 上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200233； 2. 河南中医药大学第一附属医院，河南 郑州 450000）

阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）是一种治疗慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B）的药物，属于腺嘌呤单磷酸核苷类抗病毒药[1]。它是一种前体药物，亲脂性较强，在体内可迅速转化为活性成分阿德福韦。其作用机制是在细胞激酶的作用下磷酸化为活性代谢产物阿德福韦二酸酸盐，后者与乙型肝炎病毒（HBV）DNA 聚合酶的体内天然底物三磷酸脱氧腺苷竞争，抑制HBV DNA 复制，或整合到病毒DNA 链使其发生终止，发挥抗病毒作用。该药由美国Gilead 公司开发，2002 年9 月经美国食品药物管理局批准上市，2005 年进入中国，曾经是治疗乙肝的一线用药。2004 年，IZZEDINE 等[2]首次报道了服用30 mg/d 阿德福韦酯可诱发肾毒性和低磷血症（hypophosphatemia）后，已有许多文献报道长期小剂量（10 mg/d）服用阿德福韦酯也会诱发低磷血症[3-4]，甚至低磷性骨软化症[5-6]，增加了患者的痛苦。需要提及的是，上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松与骨代谢病专科章振林教授也对临床该药引发的低磷骨软化症进行了报道[6-7]。近年国内报道该药诱发不良反应的病例增多，2004 年1 月1 日至2014 年6 月30 日，国家药品不良反应监测据库中有关阿德福韦酯的病例报告共计1 268 份，严重不良反应为低磷血症、骨软化症、肾功能异常、范可尼综合征等。原国家食品药品监督管理总局（CFDA）于2014 年12 月8 日在《药品不良信息通报（第64 期）》公布：阿德福韦酯在长期使用后可引起低磷血症及骨软化[8]；12 月10 日，CFDA 在官网也公告了该药的风险[9]。

Web of Science 是美国ISI 公司基于Web 开发的产品，是全球最大、覆盖学科最多的综合性学术信息资源，自身兼具检索和统计两大功能，运用其统计功能可对某一领域的研究轨迹、文献发表年代、文献作者所处地域/国家分布、刊载文献的期刊进行统计和分析，感知该方向的研究热度和受关注度，为进一步展开相关领域研究提供参考依据[10]。当前已有诸多文献报道了基于Web of Science 的统计功能分析某一研究方向情况，如药物基因组学[11]、危重症医学热点[12]、中药丹参研究[10]、香菇多糖研究态势[13]、水飞蓟素研究[14]、国外护士胜任能力[15]等，以上证据足见该分析方法的可行性。通过检索国内三大数据库（中国知网、万方数据、维普）及Web of Science 等大型数据库，截至2018 年7 月31 日，尚未见基于Web of Science 对阿德福韦酯诱发的低磷血症研究进行文献计量学探讨。为掌握阿德福韦酯相关低磷血症的研究现状，本研究中采用Web of Science 对其进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

在Web of Science 网站主页的基本检索框内输入“Adefovir Dipivoxil”“Hypophosphatemia”，选择“主题”选项，运算符选择“And”，检索日期截至2018 年7 月31日。收集截至检索时间Web of Science 数据库收录的所有阿德福韦酯相关低磷血症的相关文献，运用Web of Science 自带的统计功能，分析检索到文献的发表年份、地区及国家、出版物分布情况，并通过GraphPad 7.0 软件统计相关数据并作图。

2 结果

2.1 相关文献发表年度分布和引用率情况

检索到阿德福韦酯相关低磷血症的文献共75 篇。对2004 年至2018 年发表的文献数量进行分析，根据每年发表文献量的多少可大致分为3 个阶段。第1 阶段：2004 年至2012 年为稳定期，每年发表文献≤5 篇；第2阶段：2013 年至2015 年，每年发表文献量＞10 篇，2015年发表量最多，为13 篇；第3 阶段：2016 年至2018 年发表量逐年下降。2004 年至2016 年每年的引用率呈上升趋势，最高达134 次，自2017 年开始，引用率开始下降。详见图1。

图1 Web of Science 数据库收录阿德福韦酯相关低磷血症的文献年度分布

2.2 相关文献地域分布

通过Web of Science 自带的分析功能，经统计后计算出阿德福韦酯诱发低磷血症相关文献的发表地域主要为亚洲、欧洲、美洲等，其中亚洲居首位（48 篇），其次为欧洲（12 篇）、美洲（3 篇）和大洋洲（2 篇）。

发表阿德福韦酯诱发低磷血症的文献数量前10 位的国家依次为中国（33 篇）、韩国（8 篇）、意大利（5 篇）、日本（5 篇）、法国（3 篇）、美国（3 篇）、澳大利亚（2 篇）、希腊（2 篇）、英国（1 篇）、沙特阿拉伯（1 篇）。

2.3 相关文献刊载期刊分布

刊载阿德福韦酯诱发低磷血症文献的期刊分布较广泛，没有集中到某类期刊。刊载文献数量最多的是《中国骨质疏松杂志》（4 篇），其他期刊刊载的数量均不超过2 篇。刊载阿德福韦酯诱发低磷血症相关文献的中文期刊共11 种18 篇（表1），占总数的24.00%；外文期刊有57 篇，占76.00%。

表1 刊载阿德福韦酯诱发低磷血症文献的中文期刊名称及刊载数量

3 讨论

据世界卫生组织统计，全球有2.4 亿人为慢性HBV 感染者，每年大约65 万人死于HBV 相关的并发症。根据2006 年全国乙型肝炎血清流行病学调查推算，我国有慢性HBV 感染者约9 300 万人，而慢性乙型肝炎患者约2 000 万例[16]。阿德福韦酯作为治疗慢性乙型肝炎的药物进入临床已有近20 年，带来了许多益处，但所引起的低磷血症及低磷性骨软化是其严重不良反应。

阿德福韦酯相关的低磷血症文献发表的3 个阶段表明，其上市不久就有相关文献报道了不良反应，随着用药范围的扩大，诱发的低磷血症病例也不断增多，相应的文献发表量和引用率也随之增加，且发现阿德福韦酯导致低磷血症或低磷性骨软化症，提示临床应用应更谨慎。同时，政府方面对不良反应的监测促进了该药的合理使用，CFDA 发布过与阿德福韦酯相关的提示和警告[8-9]。

长期小剂量服用阿德福韦酯（10 mg/d）5 年出现肾毒性的概率为3% ～8%[17-18]，也有服用阿德福韦酯不到1 年就发生骨痛的病例报道[19]。目前，世界上已有很多国家报道了阿德福韦酯诱发低磷血症的研究，可见该药诱发的低磷血症是全球性的，亚洲、欧洲、美洲均有发生，亚洲报道的病例和发表的文献最多，其中又以我国较集中。这可能与我国的慢性乙型肝炎患者人口众多有关，再者国内患者使用阿德福韦酯较国外多。发表在中文期刊的阿德福韦酯相关低磷血症的文献也相对较多（共有11 种期刊18 篇）。表明国内众多医务人员已关注到这一不良反应，并进行了报道，提高了政府部门、医疗工作者、患者及其家属对该病的认知水平和知晓度，也为该药的不良反应监测奠定了基础。需要提及的是，在统计阿德福韦酯相关低磷血症文献的地域分布和国家分布时，Web of science 只统计了65 篇相关文献。经分析后，发现脱落的10 篇文献并未影响研究结论，可忽略。《

慢性乙型肝炎防治指南（2015 版）》（以下简称《指南》）中也指出，阿德福韦酯在临床应用中有少见、罕见的严重不良反应发生，如肾功能不全、低磷性骨病等[16]。抗乙肝病毒类药物中，除了阿德福韦酯外，还有替诺福韦酯也同样能引起类似的低磷血症或低磷性骨软化症[20]，而恩替卡韦对肾脏及骨骼的安全性更高[21]。在《指南》中也将恩替卡韦作为初始治疗患者的优先推荐药物，因此应密切观察服用阿德福韦酯或替诺福韦酯的患者是否出现全身情况变差、明显肌痛、肌无力、骨痛等症状，一旦确定与药物相关的肾损害、低磷血症、低磷性骨软化症等，应及时停药或改用其他药物如恩替卡韦，并积极给予相应治疗，可达到良好的预后效果。黄艳芳等[4]首次报道了临床药师在阿德福韦酯致低磷性骨软化症治疗中的重要作用，提出临床药师参与临床治疗实践，可减少误诊，提高临床药物治疗水平。医师、临床药师在日常工作中应告知患者在服用阿德福韦酯时可能出现低磷血症及骨软化等症状，故应定期监测肾功能和血清磷。若出现腰酸腿痛、行走障碍、四肢无力、骨痛、骨折等症状，应及时就医。