雷公藤治疗类风湿关节炎的现状思考

黄清惠

(广西中医药大学,广西 南宁530000)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是目前临床上常见的一种多发性、系统性的自身免疫性疾病,受累关节持续性疼痛,气候改变时加重,易致关节发生不可逆性畸形。RA患者发病率逐步上升,常伴心、肺等脏器并发症,对人们的身心健康造成严重影响,故治疗该病不仅要控制临床症状,亦要抑制骨破坏情况。目前RA的确切病因及发病机制尚不明,亦无特异性治疗药物[1]。西医治疗RA主要采用非甾体抗炎药、抗风湿药、肾上腺皮质激素等药物,总体治愈率较低,不良反应大,故中药治疗以其安全、不良反应少及价格低廉等优势越来越受到临床关注。

雷公藤为卫矛科植物雷公藤的根,生长于阴凉潮湿之地,性味辛、苦、寒,有大毒,具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒的功效,对炎症细胞因子有抑制作用,对免疫细胞有免疫调节作用,有类似非甾体抗炎药的作用[2],可改善患者临床症状,缓解疾病的进程。管咏梅等[3]研究发现,雷公藤外用给药时可保持血药浓度稳定在治疗有效浓度范围内,既减轻不良反应,改善患者的顺应性,又有较好的临床疗效。雷公藤制剂治疗RA效果较为理想,可起到与甲氨蝶呤相近的治疗效果,且无药物首过效应[4]。

1 临床复方配伍

近年来,中药复方辨证治疗RA取得显著疗效,包含雷公藤的复方与多种免疫抑制剂联合使用,比单独使用免疫抑制剂在控制RA发作期症状、缓解自身免疫炎症损伤、延缓软骨、骨质侵蚀方面效果更为显著。袁作武等[5]将80例寒热错杂证RA患者分为治疗组和对照组,治疗组给予散寒清热通痹片(桂枝、白芍、知母、地龙、附子、雷公藤、防风、忍冬藤、黄柏等)治疗,对照组给予甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)、美洛昔康治疗,结果显示治疗组在中医症状、体征及实验室指标改善方面均优于对照组(P＜0.05)。董文哲等[6]研究发现复方雷公藤与单味雷公藤均可有效改善RA患者的免疫炎症代谢指标,复方雷公藤在改善患者肝肾功能方面优于单味雷公藤,复方雷公藤组Ig M、超敏C-反应蛋白(Hs-CRP)水平的改善情况优于单味雷公藤组。胡勇等[7]研究发现中药复方(包括汤剂、中成药)在改善RA患者临床症状、减少致残率、提高患者生活质量等方面效果显著。

2 提取物效果研究

现阶段研究认为,造成关节不可逆性畸形的主要原因有两个方面,一是炎性细胞浸润,侵蚀软骨和骨,破坏关节;二是成纤维细胞(FLS)来源于间充质细胞,占正常滑膜细胞的70%,增殖类似于肿瘤细胞,极易覆盖在关节软骨和骨表面,导致关节功能障碍[8]。姜海平等[9]从雷公藤中提取的雷公藤多苷具有抗炎、抗肿瘤、免疫抑制和免疫调节的作用,从中西医角度论述雷公藤通过抑制白细胞介素(IL)-1、IL-17等多种炎症因子及炎症通路对RA患者起到治疗效果,可以显著改善患者生活质量。但雷公藤提取物制剂是否也存在合适证型,还需要进一步探讨。严培晶等[10]通过应用化学空间、分子对接、生物网络等计算方法,提示雷公藤分子与治疗RA药物分子具有相似的化学空间,其药效物质基础含有多种化合物,可作用于多个靶点,调节免疫应答,抑制软骨和骨的破坏,改善RA血瘀证,从分子水平直观展示雷公藤具有良好的类药性,为雷公藤的药效物质基础虚拟筛选提供依据。布文才[11]实验研究得出雷公藤多苷片可有效改善CRP、血沉(ESR)、血小板压积(PLT)、类风湿因子(RF)等指标及RA患者病情评价(DAS)评分。孙玥等[12]发现新风胶囊(黄芪、薏苡仁、雷公藤、蜈蚣)能够显著降低RA患者IL-35、IL-6等的表达,增加IL-10的表达,升高患者ESR、CRP水平。吕丽萍[13]证实雷公藤的提取成分雷公藤内酯酮对大鼠RA有明显的抑制作用,其作用机制可能与抑制T淋巴细胞增殖活性、降低致炎因子和相关炎症介质水平密切相关。研究发现,雷公藤内酯醇能有效抑制IL-18、IL-18R的表达[14-15]。张前德等[16]实验论证了雷公藤甲素能抑制血管新生有关细胞因子血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶-2(MMP-9)的表达。

3 不良反应应对策略

根据李时珍《本草纲目》《湖南药物志》等记载,雷公藤味苦辛、性寒,有大毒,祛风湿、活血通络力量较强[17]。尪痹中“毒”为重要病因,利用雷公藤治疗尪痹主要是根据中医“以毒攻毒”的原理,以雷公藤之偏性,纠正RA患者机体的偏性,且药力峻猛,故能使络通邪除,阴阳平衡,但不良反应较为剧烈,可引起肝肾毒性、胃肠毒性、生殖毒性、血液及造血系统毒性、心脏毒性、皮肤黏膜毒性等。因而在获取雷公藤有效功用的同时,减少不良反应是扩大雷公藤临床使用范围的重要前提,目前在雷公藤减毒增效实验方面的研究已取得较大进展。

余雅婷等[18]针对雷公藤甲素剂型减毒研究发现,雷公藤甲素微乳凝胶和乳膏均具有缓释药的效果,前者显著提高了雷公藤甲素经皮渗透量及透过速率,且较后者强,可为雷公藤甲素经皮给药制剂选择提供参考。姜海平等[9]认为,临床上应用雷公藤时,可以将其先煎30～60 min,也可以适当配伍,如与甘草或清热解毒药配伍,均可减轻其毒性。郭梦如等[19]指出,服用雷公藤导致的心、肝、肾毒性及皮肤黏膜毒性、生殖毒性在及时停药并予对症治疗后可逐步改善,饭后服用或同时服用保护胃黏膜的药物可明显减轻不良反应,严重者需采取紧急病因处理,血液系统毒性的处理以预防为主,定期检测患者血液指标变化,对于中毒者应停药,给予补血升白药物、肾上腺皮质激素、能量合剂等[20]。

此外,通过配伍化学药物、抗病毒药物、抗过敏药物实现雷公藤减毒研究均取得一定疗效,但减毒方式比较局限,且上述类型药物本身也具有一定的药物毒性。因此,应研发无不良反应或不良反应小的药物与雷公藤配伍,促进其合理开发和临床安全应用,使雷公藤能有效发挥免疫调节机制[21],能更好地治疗RA,减少致残率。

4 小结

目前针对雷公藤所做的研究主要集中在其化学成分、雷公藤甲素抗RA的机制、雷公藤减毒增效实验等方面,其临床疗效确切,通过改进处方、炮制配伍、改变剂型、他药配伍等方法可在一定程度上实现减毒增效作用,但尚有不足之处。①其对心脏、胃、肝脏、骨髓及生殖系统的损害仍未得到很好的解决;②系统阐明雷公藤治疗RA的药效物质基础及分子作用机制报道较少,包含雷公藤的中药治疗与西医联合治疗的研究结果缺乏可重复性,亟须开展更大样本、更规范、更前沿的临床研究及分子机制研究;③需迈向质量可控、机制清楚的组分配伍,以便进一步研究探析作用机制[22]。

今后,应紧密结合中医基础理论,进行单味中药及成分制剂靶向治疗、中药复方联合治疗、中西医方法他药配伍、配合外治疗法[23]减轻不良反应等,更规范、更准确地进行临床用药,能取得较好的疗效。