半夏泻心汤防治胃癌研究概况及策略分析❋

崔国宁，刘喜平，董俊刚，李沛清

(甘肃中医药大学,兰州 730000)

胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一[1]，主要与感染、饮食、环境及遗传等因素相关[2]。西医主要的治疗方式为手术、放化疗、新辅助治疗及对症治疗等。早期胃癌5年生存率可达95%以上[3]。然而，早期诊断率低意味着大多数患者在诊断时都是晚期，错过最好的手术窗口，晚期胃癌的主要治疗方法是新辅助化疗、分子靶向治疗和免疫治疗相结合，但疗效差、副作用大，严重影响患者生活质量[4]。中医药作为胃癌防治的一种行之有效的治疗手段，可有效减轻患者的临床症状，改善生活质量，延缓生存周期。半夏泻心汤出自张仲景《伤寒论》，具有平调寒热、散结除痞之功，集中体现了中医寒热并用、消补兼施、升降相因的调和思想。本方对脾胃失运、气机升降失常、寒热错杂等证具有很好疗效[5]。故从半夏泻心汤治疗胃癌的中医机理、临床应用、抗癌机制研究及防治策略等方面进行综述，以期归纳半夏泻心汤防治胃癌的研究概况并分析其防治策略。

1 半夏泻心汤治疗胃癌机理探讨

1.1 本虚(脾胃)标实(痰浊郁阻)

胃癌属于中医学“噎膈”“反胃”“伏梁”“癥积”“食痹”等范畴[6]，基本病机主要责之于“虚”，“虚”主要表现形式为正气不足，而脾胃虚弱是导致正气不足的根本因素，临床基于“脾主运化”理论论治胃癌已经成为胃癌防治的重要方略[7]。此外，“痰浊郁阻”是影响胃癌发生发展的重要证候因素，为贯穿胃癌全过程的核心病机[8]，所以健脾补虚、化痰散结是中医药防治胃癌的基本治法。半夏泻心汤原方由半夏、干姜、黄芩、黄连、人参、甘草、大枣等7味药物组成，方中半夏、干姜辛开化痰散结，黄芩、黄连苦寒降癌毒，人参、大枣、甘草等益气补虚，全方辛开苦降，共奏化痰散结、健脾补虚、清解癌毒之功，是针对胃癌发生发展病机的一张经方。

1.2 寒热错杂

胃癌的基本病理过程为脾阳不振导致寒凝胃脉，进而出现气机阻滞、痰湿凝聚、气滞血瘀久则成瘤，基本证型多属寒热错杂证，单纯去邪除热或温里散寒不能针对病机，而患者日久脾胃损伤、虚不受补，也不适宜大剂量的温补，所以根据患者的主诉以寒温并用之药方可获效[9]。半夏泻心汤为寒温并用的代表方剂，《伤寒论》云：“伤寒五六日，呕而发热者，柴胡汤证具，而以他药下之，柴胡证仍在者，复与柴胡汤。此虽已下之，不为逆，必蒸蒸而振，却发热汗出而解，若心下满而硬痛者，此为结胸也，大陷胸汤主之。但满而不痛者，此为痞，柴胡不中与之，宜半夏泻心汤。”《金匮要略·呕吐哕下利病脉证治》也说：“呕而肠鸣，心下痞者，半夏泻心汤主之。”可以看出此方为伤寒误下后治疗心下痞(胃脘满闷，按之柔软而不痛)证之方，病机为寒热错杂，气机痞塞。以寒温并用之法调和阴阳，辛开苦降之法斡旋中焦气机升降，从而使得痞消满除。恶性胃癌患者多为本虚标实，其症状的发生均存在寒热错杂之现象，方中半夏、干姜、黄芩、黄连4味药配伍可辛开苦降、平调寒热、调畅气机，佐人参、大枣补脾益气，甘草为使药调和诸药，全方配伍寒热互用以和阴阳，辛苦并进以调升降，补泻兼施以顾虚实，依据“有是证用是方”的原则，运用本方治疗恶性肿瘤，均可获得疗效[10]。

1.3 气机失调

有学者认为，肿瘤是一种机体整体失衡性疾病，其发生发展的基本病机可能是“气机升降失衡”所致，临床上以此理论治疗肿瘤可收到较好疗效[11]。分析其原因，其发生主要在于饮食不节、恣食生冷、寒温不适、饱饥不均等引起脾胃功能的失调，脾虚胃弱，运化失职，中焦斡旋失司，导致寒湿阻滞中焦，郁久不去，化生癌毒，进而出现寒热错杂、阻结中焦，又加重了中焦升降功能的失调，逐渐形成癥瘕积聚。中医学认为脾胃为气机升降之枢纽，正常情况下，脾胃气机升降相因，纳运结合进而完成饮食水谷转化为气血精微物质，机体得以充养。脾胃为气血生化之源，若中焦气机阻滞，脾气不能散精，将水谷精微物质上输心肺，也不能化生气血，致使气血乏源及气血不能散布全身以充养机体，反而化生痰浊、水饮、血瘀，诸邪蕴结产生癌毒。半夏泻心汤中半夏、干姜辛开化痰散结除痞，黄芩、黄连苦寒，泄热开痞，然寒热互结又缘于中焦的失运，故加人参、甘草、大枣以补脾健脾，诸药配伍可调畅中焦失调之气机，切合“气机升降失衡”之病机，使寒去、热清、痰消、脾补，则气机复常病去矣。综上，半夏泻心汤攻补兼施以调脾胃之虚实，辛开苦降以复气机之升降，寒热并用以和中焦之阴阳，其组方配伍严谨，与胃癌的发生发展病机相吻合。

2 半夏泻心汤改善胃癌术后不良反应

胃癌由于病理机制的复杂性与临床治疗手段的多样性，临床术后多见于“寒热错杂”证[12]，单纯的西医治疗不能很好地解决手术后并发症，放化疗带来的副作用，胃癌复发、转移及机体免疫力的恢复等。半夏泻心汤在缓解胃癌术后化疗所致的副作用方面，临床报道疗效显著。如龚仪棠等通过观察在应用半夏泻心汤辅助治疗120例胃癌患者化疗后药物所致胃肠道反应的临床疗效，发现治疗组总有效率为96.67%，可显著改善胃肠道反应[13]。陈敏等研究表明，半夏泻心汤加减可显著改善肿瘤化疗所致的恶心呕吐等不良反应，稳定KPS评分，从而提高患者的生活质量，疗效优于对照组(P<0.05)[14]。这与顾文静[15]、陶飞宝[16]、王庆全[17]等研究基本一致。此外，还有学者研究半夏泻心汤联合针刺足三里穴治疗胃癌术后胃瘫综合征患者64例，发现联合治疗可显著改善临床指标，缩短治疗时间，加快患者肠胃功能恢复[18]。综上，半夏泻心汤可有效改善放化疗及胃癌手术所致的胃肠道不良反应，值得临床推广应用。

3 半夏泻心汤治疗胃癌机制研究

3.1 治疗胃癌前病变机制研究

叶浩等研究表明，半夏泻心汤治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变96例总有效率78%，可降低致癌基因Cyclin D1，升高抑癌基因PTEN的表达，优于对照组(P<0.05)[19]。也有学者通过研究半夏泻心汤干预胃癌前病变大鼠胃黏膜组织NF-KB/STAT3信号通路，发现本方可降低NF-κB、STAT3、IL-1β、TNF-α、Bcl-2、C-myc的表达，升高P21的表达，从而阻断胃癌前病变的发生发展[20]。此外，半夏泻心汤还可通过调整表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)、Bcl-2蛋白的表达，诱使“病态”细胞凋亡，使细胞增殖和凋亡平衡恢复，从而起到逆转胃癌前病变的作用[21]。

3.2 治疗胃癌机制研究

对半夏泻心汤治疗胃癌的机制研究，半夏泻心汤诱导癌细胞凋亡可能是其抗癌的关键机制[22]。有通过研究半夏泻心汤对胃癌SCC-7901细胞株细胞凋亡及细胞周期的影响，发现中高浓度的半夏泻心汤可抑制胃癌SGC-7901细胞的增殖，可能与阻滞细胞至G1期和诱导细胞凋亡相关[23]。半夏泻心汤含药血清对体外人胃癌腹膜高转移潜能细胞株GC9811-P的增殖、侵袭及转移具有一定的抑制作用[24-25]。半夏泻心汤含药血清还可抑制胃癌微环境诱导腹膜间皮细胞的凋亡，治疗机制可能是通过上调Bax、下调Bcl-2蛋白的表达来实现的[26]。经不同浓度的半夏泻心汤含药血清干预后，腹膜间皮HMrSV5细胞形态排列紧密，裸区逐渐消失，细胞G0/G1、G2/M比例下降，S期比例及细胞存活率增加(P<0.05)，提示半夏泻心汤含药血清可以保护胃癌微环境诱导的腹膜间皮细胞损伤[27]。在胃癌微环境中，人腹膜间皮HMrSV5细胞存在氧化应激反应，半夏泻心汤含药血清可抑制胃癌微环境诱导的腹膜间皮细氧化应激反应[28]。可见，胃癌微环境是影响胃癌腹膜间皮细胞生物学特性的重要因素之一，在基因蛋白水平角度，半夏泻心汤治疗胃癌的机制与改变相关癌基因的表达具有一致性，而半夏泻心汤对胃癌微环境的改变与其发挥多靶点调控癌基因与蛋白的表达是否具有内在的联系，值得进一步研究。

4 半夏泻心汤干预转染癌基因的BMSCs治疗胃癌策略分析

促癌基因的激活和抑癌基因的失活是导致正常体细胞向恶性肿瘤细胞转化的主要原因。癌细胞是肿瘤发生发展的原动力[29]，目前研究发现与胃癌相关的癌基因有Cyclin D1、Bcl-2、TERT、C-myc、PTEN、Bax，半夏泻心汤治疗胃癌与其能够抑制Cyclin D1、Bcl-2、TERT和C-myc，促进PTEN和Bax的表达密切相关[30-33]。

BMSCs具有良好的迁移性、肿瘤趋向性及易于分离扩增和易于导入外源基因的特点，既可直接作用于肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用[34]，又可作为细胞载体传递和表达多种抗肿瘤因子发挥抗肿瘤作用。BMSCs对肿瘤细胞具有明显的归巢特性[35]，已有研究经证实BMSCs移植具有靶向迁移到胃癌组织中的作用[36]，有望成为新的抗肿瘤治疗策略[37]。我们可以利用转染技术将抑癌基因片段或沉默的促癌基因片段导入BMSCs，使其作为细胞载体靶向定位至癌细胞，从而表达多种抗肿瘤因子发挥抗肿瘤作用。已有研究表明，通过基因修饰后的BMSCs对肿瘤具有靶向治疗作用，如携带解聚素-金属蛋白酶17(ADAM17)RNA的重组慢病毒载体转染BMSCs后，具有靶向归巢至裸鼠乳腺癌移植瘤并发挥抑瘤作用[38]。据此推测，将上述与胃癌发生相关的抑癌基因片段导入BMSCs，可能具有抑制胃癌细胞的增殖并诱导其凋亡的作用，而半夏泻心汤对导入抑癌基因片段或沉默的促癌基因片段的BMSCs是否具有促进归巢的作用，及对导入抑癌基因片段或沉默的促癌基因片段的BMSCs治疗胃癌是否具有协同作用，值得进一步深入探讨。

因此，将与胃癌相关的外源癌基因导入BMSCs(促癌基因沉默、抑癌基因过表达)，然后用导入外源基因的BMSCs与胃癌细胞进行非接触共培养并用半夏泻心汤进行干预，然后观察胃癌细胞的生物学特性变化，是中西医结合靶向治疗胃癌研究的重要策略。此策略的完成将阐明转染抑癌基因或沉默促癌基因后的BMSCs对胃癌细胞的生长、增殖、迁移、黏附及转移特性的影响及半夏泻心汤治疗胃癌的潜在机制，此策略是以胃癌相关的癌基因作为药物干预的靶标，以BMSCs作为载体，用中医药干预胃癌基因靶向治疗胃癌的进一步探索，为半夏泻心汤干预胃癌基因提供新方法、新途径、新思路，具有重要的理论价值和应用价值。