不同疗程序贯聚乙二醇干扰素α-2a治疗阿德福韦初治失败慢性乙型肝炎的临床研究

贾莉莉 张天挺 孙海荣 李刚

慢性乙型肝炎是我国临床常见的传染病，且发病率较高，随着病情持续进展，肝纤维化逐渐加重，肝功能持续恶化，最终导致不良预后[1]。慢性乙型肝炎日益引起临床重视，国内已有多项指南已对该病提出治疗推荐方案和药物，其中核苷(酸)类药物(NAs)被国内外各大指南认可[2-3]，但近年来有报道显示其疗效仍有较大的差异，甚至有患者治疗失败。聚乙二醇属大分子聚合物，罗晓丹等[4]将其用于序贯治疗，疗效得到显著改善。但目前有关聚乙二醇干扰素α-2a的治疗价值和方案仍未有统一结论。本研究纳入淮安市第四人民医院70例经阿德福韦治疗失败的慢性乙型肝炎患者，采用聚乙二醇干扰素不同的序贯治疗方案进行治疗，为临床提供参考。

资料与方法

一、基本资料

纳入2015年8月至2017年8月淮安市第四人民医院70例经阿德福韦初治失败的慢性乙型肝炎患者入组，根据患者入院顺序对患者进行编号，将70例患者随机分为观察组(35例)和对照组(35例)。两组患者年龄、性别、体质指数、入院时ALT、肝功能分级及NAs治疗情况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究符合伦理学要求，已经由淮安市第四人民医院伦理委员会批准同意。

二、纳入排除标准

纳入标准：(1)患者均满足中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会推荐诊断标准[5]；(2)均经阿德福韦治疗无效；(3)均由主管医师和护士告知本研究内容，且由患者签署知情同意书。排除标准：(1)合并其他类型肝炎者；(2)合并有酒精性肝病、自身免疫性肝炎及其他原发性癌症患者；(3)Karnofsky评分<70分者。

三、治疗方案

患者均皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a，180 μg/次，每周1次，聚乙二醇干扰素α-2a由北京中科光析化工技术研究所提供，国药准字J20070055。同时给予恩替卡韦，口服，0.5 mg/d，1次/d，恩替卡韦由四川海思科制药有限公司提供，国药准字H20130031，规格：0.5 mg，两组患者均连续治疗12周。观察组停用恩替卡韦，继续给予聚乙二醇干扰素α-2a治疗，对照组停用聚乙二醇干扰素α-2a，继续给予恩替卡韦治疗，方法同前。两组均治疗至第48周。

表1 两组基本资料比较

四、观察指标

治疗结束后采用酶联免疫吸附法检测血清HBeAg性质，试剂盒均由上海科顺生物科技有限公司提供，利用6标本混样模式检测肝组织HBV DNA。分别在抗病毒治疗前后记录患者肝功能水平(血清ALT、AST及TBil)，比较两组不良反应率。在超声引导下进行常规穿刺，取1.5 cm×1.0 cm肝组织标本，石蜡切片、苏木染色后，由两名具有副主任医师职称，在检验科工作超过10年的医师共同阅片，达成一致意见后作为最终结果。参照指南记录肝纤维化程度(S)和肝组织炎症活动度(G)，按0～4分计分[5]。

五、统计学方法

结 果

一、 两组疗效比较

两组HBV DNA阴性率分别为74.29%和45.71%，两组间比较，差异显著(χ2=5.952，P=0.015)，两组血清HBeAg转阴率分别为17.14%和8.57%，两组间比较，无显著差异(校正χ2=0.510，P=0.475)。

二、 两组肝功能比较

两组治疗前ALT、AST及TBil水平比较，无显著性差异(P>0.05)。治疗后观察组血清ALT和AST水平较治疗前显著降低，且治疗后两组间水平差异显著(P<0.05)。治疗后两组TBil水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

三、 两组肝组织炎症和纤维化比较

治疗前两组间S和P评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后观察组S评分显著低于对照组(P<0.05)。两组间治疗前后P评分比较，均无显著性差异(P>0.05)。治疗前后肝组织细胞对比见图1-2。见表3。

四、两组不良反应比较

观察组有5例不良反应，发生率14.29%，其中肌肉酸痛2例，血小板减少1例，白细胞计数降低2例。对照组8例不良反应，发生率22.86%，其中肌肉酸痛4例，血小板减少1例，白细胞计数降低3例。两组不良反应发生率无显著性差异(χ2= 0.850，P=0.356)。

讨 论

控制HBV DNA阳性率是慢性乙型肝炎短期主要的治疗目标，HBV DNA阳性率和病毒复制能力直接决定患者预后[6]。恩替卡韦属环氧羟碳脱氧鸟苷，体外实验证实恩替卡韦可抑制病毒聚合酶的转录和DNA的合成，发挥抗病毒活性。李楠等[7]还发现恩替卡韦血药浓度维持时间与肝功能无明显关系，且维持时间可达5d。因而，恩替卡韦在临床得到广泛应用。聚乙二醇干扰素具有抗病毒和免疫调控双重作用[8]，其在慢性乙型肝炎患者肝细胞中的作用具有选择性。万谟彬等[9]将聚乙二醇干扰素用于慢性乙型肝炎患者，并主张个体化抗病毒治疗，显著提高了HBV DNA阳性控制率。聚乙二醇干扰素α-2a将聚乙二醇和干扰素结合，在增强抗病毒效果的同时，消除了常规给药后的峰值效应，延长了药物作用时间。

表2 两组肝功能指标比较

注：与治疗前比较，#P<0.05

表3 两组肝组织炎症和纤维化比较

图1 观察组患者治疗前肝组织(200×)

图2 观察组患者治疗后肝组织(200×)

序贯治疗是近年来用于临床的新型治疗方案，较单纯静脉滴注效果更好，本研究采用短期恩替卡韦和聚乙二醇干扰素α-2a序贯治疗的方案，结果显著提高了HBV DNA转阴率，这对提高治疗效果具有重要意义。药理研究也显示聚乙二醇可抑制病毒蛋白合成，干扰素则可诱导蛋白激酶、磷酸二酯酶，进而阻断病毒核酸和蛋白的合成过程，抑制病毒复制过程[10]。肝组织活检是评价乙肝治疗效果的客观指标，本研究显示治疗后观察组肝组织纤维化分级较对照组显著改善，提示聚乙二醇有助于改善肝纤维化，延缓疾病进展，防止因病毒复制增殖诱导的肝损伤。另外，本研究发现观察组治疗后AST、ALT显著低于对照组，提示聚乙二醇干扰素有助于保护肝功能，这可能与其抑制乙肝病毒增殖，改善病情有关。此外，本研究还发现两组均未出现因不良反应不能耐受而退出实验的病例，提示聚乙二醇干扰素α-2a序贯治疗较单纯恩替卡韦并不增加不良反应风险。聚乙二醇干扰素α-2a减少了中和抗体，这可能是其过敏反应少，安全性较高的原因之一。

综上，临床短期应用恩替卡韦聚乙二醇干扰素α-2a序贯治疗方案治疗阿德福韦初治失败的慢性乙型肝炎患者，有助于降低HBV DNA 阳性率，保护肝功能，且具有较高的安全性。