慢性乙型肝炎患者长期抗病毒治疗LSM和CAP值的变化及临床意义

叶丽华 王萌之 陈佳 杨雅 齐亚雄 钱冬斌 杨中原 陈韬

近年来有报道显示，瞬时弹性成像技术(TE)相关参数能评估慢性肝脏疾病患者肝脏病损程度(包括肝纤维化、脂肪变、炎症程度)[1-2]。但目前鲜有关于TE技术评估乙型肝炎患者抗病毒治疗前后LSM、CAP的报道，我们开展相关研究，现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料

2013年4月至2017年4月华中科技大学同济医学院附属同济医院收治的慢性乙肝患者126例，均知情同意，获我院医学伦理委员会批准。纳入标准：(1)参照《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[3]，均经肝穿刺活检、影像学等检查确诊，既往有乙型肝炎病史；(2)年龄>18岁，首次发病；(3)入组前1个月内未行抗病毒治疗等。排除标准：(1)伴心血管、泌尿、呼吸系统等严重原发性疾病及精神障碍者；(2)伴HIV等其他病毒感染，或患恶性肿瘤及其他重大疾病终末期；(3)严重肝性脑病、感染、上消化道大出血；(4)伴其他肝脏疾病，如酒精性肝损伤、自身免疫性肝病、脂肪肝、代谢性肝病、肝炎肝硬化、药物性肝损伤等；(5)处于心脏起搏器植入状态；(6)过敏体质，或对本研究中所用抗病毒药物过敏；(7)右上腹存在创口；(8)妊娠或哺乳期妇女。126例患者中，男85例，女41例，年龄18～85岁，平均(42.50±10.84)岁。

二、方法

(一) 抗病毒治疗方案 纳入对象均接受对症治疗，包括利尿剂、胃镜下静脉曲张治疗等，另口服恩替卡韦(江苏正大天晴药业股份有限公司，规格0.5 mg/片)抗病毒治疗，0.5 mg/d口服，所有患者均持续治疗2年。

(二) LSM检测 采用FibroScan 502型肝脏瞬时弹性检测仪器(法国Echosens公司生产)，嘱患者仰卧位，右手抱头，探头放已选定检测区域(右腋前线至右腋中线间第7、8、9肋间隙)内并固定，并确保探头垂直于扫查部位，规避脉管系统肝实质，嘱患者平静呼吸。重复多次，得到25～65 mm深处肝脏剪切波通过速度，经检测10次成功回波，取中位数值，最终结果用LSM(kPa)表示。检测医师为同一人。

(三) CAP检测 检查前嘱患者注意事项，耦合剂涂抹于探头后，于患者右季肋部肋间隙皮肤处置入探头，分析肝脏实时超声图像，取厚度>6 cm的无大血管肝组织区为测量点，探头所置区域与肝穿刺活检区域一致。采用肝脏瞬时弹性检测仪器，依据瞬时弹性成像技术用户手册检测，有效、连续测量10次后最终测定结果取中位数，以CAP值(dB/m)表示。最终检测成功率>60%，即捕捉回波次数/总发射次数>60%，四分位数间距<测量值中位数1/3。

(四) 肝功能、肝纤维化指标检测 治疗前1天及治疗24、48、96周时，采集晨空腹肘静脉血3 mL，应用c702型全自动生化分析仪(瑞士罗氏公司)，以速率法行肝功能相关指标检测，包括ALT、AST，试剂盒均购自上海艾睿生物科技有限公司。采用Maglulumi-2000型全自动化学发光测定仪，以化学发光法测定血清透明质酸(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平，试剂盒购自深圳市新产业生物工程有限公司。

三、观察指标

观察抗病毒治疗前后病毒学疗效、肝功能和肝纤维化指标及LSM值、CAP值变化情况，分析LSM值与CAP值及肝功能指标、肝纤维化指标的相关性。HBV DNA分为完全应答：血清HBV DNA阴性，生化指标恢复正常；部分应答：血清HBV DNA检测较基线降低≥2 lgIU/mL或阴性，生化学指标复常或无变化。无应答：病毒核酸学、病毒学血清、生化学指标均无明显改变。

四、统计学方法

结 果

一、抗病毒治疗前后HBV DNA指标比较

126例患者治疗96周后完全应答85例，部分应答21例，无应答20例。

二、抗病毒治疗前后HBV DNA、肝功能指标、肝纤维化指标及LSM、CAP比较

抗病毒治疗24、48、96周时，HBV DNA、ALT、AST、Ⅳ-C、HA、LSM、CAP均显著低于治疗前1天(P<0.05)；其中，抗病毒治疗24周时，上述指标均显著高于治疗48、96周时(P<0.05)；抗病毒治疗48周时，上述指标均显著高于治疗96周时(P<0.05)。见表1。

表1 抗病毒治疗前后HBV DNA、肝功能指标及LSM、CAP比较(±s)

注：与治疗前1天比较，①P<0.05；与治疗24周比较，②P<0.05；与治疗48周比较，②P<0.05

二、LSM与ALT、AST、Ⅳ-C、HA、CAP的相关性分析

经直线相关分析显示，慢性乙肝患者LSM值与ALT、AST、Ⅳ-C、HA、CAP、HBV DNA均呈正相关(r=0.421、0.511、0.698、0.752、0.260、0.624，P=0.005、0.000、0.000、0.000、0.003、0.000)，见图1～图6。

图1 LSM与ALT的线性相关图

图2 LSM与AST的线性相关图

图3 LSM与Ⅳ-C的线性相关图

图4 LSM与HA的线性相关图

图5 LSM与CAP的线性相关图

图6 LSM与HBV DNA的线性相关图

讨 论

目前恩替卡韦已成为治疗慢性乙肝较为理想的一线抗病毒药物，其在机体内磷酸化作用下可转化至三磷酸盐形式，抑制多聚酶启动、HBV DNA正链合成、自mRNA前基因组反转录负链合成，使HBV多聚酶活性受抑，病毒学应答率较高[4]。

本研究结果显示，抗病毒治疗24、48、96周后HBV DNA、ALT、AST、Ⅳ-C、HA、LSM、CAP均明显低于治疗前，随治疗推移，上述各指标均逐渐降低，证实恩替卡韦长期抗病毒治疗能缓解HBV病毒对肝细胞的免疫攻击，改善患者肝脏功能，降低LSM、CAP，减少肝纤维化形成，与Park等[5]报道相似。罗俊华等[6]也认为，HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者经恩替卡韦长期抗病毒治疗后ALT、HA、LSM明显降低，其中LSM可作为恩替卡韦治疗疗效评估及随访评估的新指标。TE技术基于超声诊断基础上经切变弹性探测仪测定肝脏组织瞬时肝弹性，在探头压力下肝脏组织产生低频弹性波，该波速率与肝组织硬度呈正相关，肝组织硬度越高，肝内弹性波传播速率越快，故所测LSM直接反映肝纤维化程度。肝纤维化程度越高，LSM值越高。而CAP是借助超声衰减原理新定义的一个参数，可定量评估肝组织脂肪变性、纤维化程度，判断慢性乙肝患者肝脏病损程度。提示恩替卡韦能有效改善慢性乙肝患者肝功能，降低HBV DNA、LSM、CAP及ALT、AST、Ⅳ-C、HA水平，阻止肝纤维化发展。

本研究结果显示，慢性乙肝患者LSM与HBV DNA、ALT、AST、Ⅳ-C、HA、CAP均呈正相关，证实LSM结合以上指标可综合评价恩替卡韦长期抗病毒治疗的有效性，判断肝纤维化程度，更好反映肝功能损害。有报道也证实，慢性乙肝患者LSM与HA、Ⅳ-C、CAP测定值均具有相关性，其相关性高低依次为HA >Ⅳ-C；而ALT、AST与肝脏纤维化指标HA、Ⅳ-C有一定的相关性，提示利用TE技术检测LSM、CAP，结合肝功能指标与肝纤维化指标，可作为监测患者病情进展的随访指标，与本结论相似[7-8]。