缩短培养基模拟灌装验证生产时间

邵蓉（江苏奥赛康药业有限公司，江苏 南京211100）

0 引言

无菌生产工艺是目前制药领域难度最大的工艺之一。由于部分药品无法进行最终灭菌，只能采取无菌的生产工艺。为确保无菌生产工艺系统的无菌可靠性和适应性，充分评价无菌制剂产品在生产过程中的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，一般采用培养基灌装验证来证明无菌工艺的可靠性。

1 目标提出

培养基灌装验证是指在无菌生产工艺验证中，以培养基替代实际生产介质，模拟实际产品灌装过程，以检验无菌生产线能否达到无菌保证水平。公司主要产品剂型为无菌冻干粉注射剂，采用无菌生产工艺，根据GMP法规无菌附录第四十七条规定：无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。为了提高车间培养基模拟灌装验证的可靠性与可行性，能更充分评价车间的无菌生产过程，我们对某车间的培养基模拟灌装验证中出现的问题进行了总结和改进，因此，我们将“缩短培养基模拟灌装验证生产时间”作为本次攻关目标。

2 现状分析

我们通过调查发现公司某车间的培养基模拟灌装验证的实施当天生产耗时平均时长为20 小时，而理论时长应为15.5小时。

3 目标确认

通过对车间的生产情况的分析，对法规的深入学习，以及对验证方案的深入研究和对理论时长的再评估，最终我们设定预期攻关目标为：在培养基模拟灌装验证的实施当天，生产总时长缩短至16小时以内。

4 原因分析

针对以上原因，车间组织由下至上的头脑风暴，各班组进行问题收集小结后，车间组织班组长以上人员进行头脑风暴，深度挖掘可能存在的原因。我们通过鱼刺图进行深度分析，分别对培养基模拟灌装验证实施当天生产过程中可能出现的造成生产时间延长的问题进行了剖析：

针对在培养基模拟灌装验证的实施当天，生产耗时特别长：末端因素一：验证方案中有部分不必要的等待时间，通过学习法规，对比验证方案，发现验证过程中有一些不必要的等待时间拉长了验证的总时长。末端因素二：培训不到位，经调查发现部分参与人员对所有的流程不熟悉，导致生产过程不够顺畅，生产进度不能按计划完成，造成延迟。末端因素三：沟通协调不到位，经调查发现在培养基模拟灌装验证过程中，可能会出现一些小问题需要沟通协调解决，或是一些操作需要确认后通知，如果出现问题得不到及时解决，或者一些通知、指令不能及时通知到相关岗位，就是造成时间的浪费，导致生产的延迟。

5 制定对策

根据5W1H的原则，我们根据不同的要因制定了相应的对策，并明确各对策的责任人与完成时间。具体对策如下：

一是针对培养基模拟灌装验证方案设计不合理，需调整验证方案，减少或缩短不必要的等待时间，避免出现近效期挑战的物料超效期的问题，同时调整各阶段进箱和抽真空的顺序安排。

二是针对培训不到位，需加强相关人员培训，确保培训到位。

三是沟通协调不到位，应做好整体验证的沟通协调工作，确保验证顺利实施。

6 对策实施

一是调整培养基模拟灌装验证方案，删除方案中配制完成后的培养基溶液在定容罐中放置2小时的操作，缩短培养基验证时长2小时。

二是加强相关人员培训，通过调整培训方式，提高培训效果：由于培养基模拟灌装验证参与的人员众多，统一培训的效率不理想，所以采取分级培训，由车间统一培训相关部门人员以及车间管理人员，重点是各班组长，然后由参与培训的人员负责培训到自己部门或岗位的全体人员，实现培训的全覆盖，同时也能提高培训的效率。对于外部门的人员培训，采用重点培训的方式，主要培训与该本门相关的内容，明确时间、地点、参与的阶段与操作，避免从头到尾通篇式培训让对方抓不住重点，确保外部门人员明确知晓与自己相关的工作与操作。培养基模拟灌装验证的重心在无菌工艺操作，所以灌装岗位人员是重点培训对象，在培养基模拟灌装验证实施前对灌装岗位人员进行单独详细地培训，让参与的人员熟悉培养基的整体流程和操作注意事项，并确定各项工作的具体负责人，班组内部制定核心负责人，确保培养基模拟灌装验证的顺利进行，不因为人员不熟悉而延误时间。培训方式改变后所有参与的人员都明确了自己的工作职责，所有生产过程均按时按要求完成，未出现因人员不熟悉而导致的生产时间延长的情况。

三是做好整体验证的沟通协调工作，在培养基模拟灌装验证前确定总体负责人，进行验证实施工作的总负责和协调，车间内部各工序之间需要及时沟通，应积极与本工序相关的前道工序与后道工序保持沟通顺畅，确定各工序的负责人，各司其职，相互提醒，验证的总负责人做好总体的协调工作，确保培养基模拟灌装验证顺利进行。与外部门人员在培训时明确其职责和负责的事项，在实施前与其进行沟通对接，提醒对方注意事项。

在培养基模拟灌装验证方案实施过程中，若出现异常情况各岗位应及时上报，由验证的总负责人进行统一协调解决，避免因小问题的沟通协调不畅影响验证实施的总进度。培养基模拟灌装验证实施前，由验证总负责人制定详细的计划，分别细化到日期、时间点和具体的操作内容以及注意事项，并将计划表发放至岗位现场并进行详细说明，用于提醒和指导岗位的实际操作。通过以上方式，培养基验证的总体实施过程顺利，没有因为沟通不到位导致生产时间延长。

7 成果部分

经过对培养基模拟灌装验证方案的调整、优化培训方式、指定培养基模拟灌装验证实施的总负责人进行总体协调，我们在后续的培养基模拟灌装验证实施中，验证的总生产时长缩短至16 小时，达到了预期16 小时以内的目标。本次的活动开展达到了预期的目标，培养基模拟灌装验证结果符合验证目的与要求。

通过培养基模拟灌装验证方案不断升级，培训效果不断提高，使得验证实施过程越来越顺利，验证结果也更加符合预期，养成了自觉、认真学习相关的法规条款的良好学习习惯，深入理解法律法规，遇到问题冷静思考，敢于挑战，不畏亮剑，全心全意、踏踏实实地干工作，做到敬业、精业、专业，就算培养基模拟灌装验证已经经历过无数次，也要精益求精，追求下一次比上一次更好。

8 成果巩固

为了进一步巩固本次的活动成果，我们对后续生产的3 批培养基模拟灌装验证的过程和结果进行了跟踪，并收集相关数据。在巩固期，培养基模拟灌装验证的生产总生产均在16小时以内。后续我们将利用PDCA循环等质量工具帮助车间发现问题、分析问题、解决问题，持续改进持续提高。

9 结语

培养基模拟灌装验证是用来检验生产工艺无菌保障的可靠性，定期进行培养基模拟灌装验证可以有效评价无菌制剂生产过程的无菌保障水平，也为日常的固定操作以及异常处理操作提供无菌风险评价的依据。无菌操作高风险、高标准，利用培养基模拟灌装验证也能检验岗位日常操作的合规性，同时也作为新员工上岗的一次检验，我们要认真对待每一次的培养基模拟灌装验证，不断优化验证方案，通过验证完善岗位标准操作规程，提高灌装岗位人员的无菌操作水平，规范无菌操作，也潜移默化提高岗位人员的无菌意识。