IVD行业微升级高精度灌装机的设计与探讨

王瑞鹏，张彦峰，刘云

（1.保定雷弗流体科技有限公司，河北 保定 071000；2.河北省流体精密传输技术创新中心，河北 保定 071000）

灌装机是IVD 行业自动化包装生产线的重要执行装置，灌装工艺的效率是限制自动化生产线工作效率的主要环节。诊断试剂行业存在很多小液量灌装需求。在小剂量灌装生产过程中，对灌装过程的灌装精度要求较高，灌装误差直接影响药剂质量和导致贵重药剂的浪费。灌装机市场存在小液量高精度的灌装需求无法满足实际生产的问题。

在体外诊断试剂行业的试剂灌装方面，常采用蠕动泵和柱塞泵的形式进行灌装。蠕动泵可实现100 μL 以上液量的自动化灌装，具有洁净度高，清洗方便的特点，但在100 μL 以下小液量灌装生产时存在灌装液量误差大的问题。柱塞泵可实现10 μL 以上液量的自动化灌装，但在10 μL 以下小液量灌装生产时存在灌装液量误差大的问题，同时柱塞泵存在无法满足CIP、SIP 的需求[1-8]。目前生物制药和诊断试剂行业均采用手持移液器的方式进行10 μL 以下液量灌装，存在吸头挂液、灌装误差大、效率低、人工操作失误率高的问题。

自2019年底新冠疫情爆发以来，国内诊断试剂和疫苗生产对微升级小液量灌装需求猛增，在灌装10 μL 以下液量时多采用移液器人工操作进行灌装，存在灌装效率低，误差率高的问题。对于灌装10 μL以下液量、误差在±0.5 μL 以下的生产问题，国内外市场均没有较好的自动化灌装设备。灌装精度和灌装效率的问题一直是困扰诊断试剂和疫苗生产产品和重要因素。

本文介绍了一种新型的蠕动泵高精度灌装机，它可实现1～100 μL 液量的自动化灌装，灌装1～10 μL 液量误差±0.1 μL，灌装生产能力可达到120 瓶/min。该设备具有高效率、自动化、稳定性强的特性，同时适用水溶液、乙醇溶液的精确灌装，灌装甘油溶液、磁珠悬浮液等特殊溶剂、特种混合试剂均优于市场现有生产方案。灌装机可接入包装生产线，实现试剂生产过程的全自动化[9-12]。

1 影响灌装精度的因素分析

蠕动泵灌装机具有洁净度高和便于清洁的特点，符合CIP、SIP 的需求，大量应用于生物制药和诊断试剂的生产过程中。蠕动泵灌装机在100 μL 以下小液量灌装生产时，由于蠕动泵传输波动、灌装针头挂液问题，导致灌装误差大。

蠕动泵通过滚轮周期性挤压软管，实现了液体的传输。通过调整滚轮旋转速度、旋转角度和更换不同内径软管，实现不同液量的灌装。蠕动泵传输液体的实时流量是周期性波动的，当进行较大液量灌装时，实时流量的波动基本可以忽略，但在进行100 μL 以下小液量灌装生产时，实时流量的波动是导致灌装误差的主要原因。

蠕动泵传输液体的实时流量波动见图1，蠕动泵的灌装液量是实时流量Q对时间t的积分。常规蠕动泵的灌装是连续灌装过程，两个连续灌装出的液量只有在灌装时间是蠕动泵流量波动周期T 整数倍的时候才会相等，而小液量的灌装，蠕动泵工作时间均小于蠕动泵流量波动周期T。因此小液量的灌装会出现误差，现有的工作模式是无法克服这种误差的。

图1 蠕动泵传输液体的实时流量Fig.1 Peristaltic pumps transmit real-time flow of liquid

灌装针头作为液体传输过程中最后接触的部件，液体在灌装针头出口上的附着状态是随机的，在单次灌装结束时，液体在灌装针头挂液体积也是随机的，会影响灌装机的灌装误差。以纯化水为例，内径1 mm 外径2 mm 的316 材质灌装针头最大挂液体积为15 μL。不同流速对灌装针头挂液体积影响较大，因此蠕动泵灌装结束时的实时流量的随机性也间接影响着灌装机的灌装误差。

本文设计深入分析蠕动泵灌装过程的每一个动作，提出将蠕动泵的灌装动作分解为灌装和复位两个步骤，引入回流管路，让每一次蠕动泵灌装都从同一个起点到同一个终点，并在灌装间隙时进行复位，实现了灌装过程的高度重复性；优化灌装针头出入口的内径比例，提高液体排出针头时的速度，减少灌装针头挂液；从而降低了灌装误差，提高了灌装精度。

2 结构组成

微升蠕动泵高精度灌装机由机架、蠕动泵装置、管路切换装置、软管组件、灌装针头5 个部分组成，见图2。

图2 微升蠕动泵高精度灌装机结构Fig.2 Microliter peristaltic pump high precision filling machine structure

软管组件包括进液管、灌装管、蠕动泵泵管、回流管、三通接头，见图2。进液管一端放入进料桶中，另一端与蠕动泵泵管、回流管通过三通接头连通；灌装管一端连接灌装针头，另一端与蠕动泵泵管、回流管通过三通接头连通，三通接头卡接在机架的管夹上。进液管和灌装管均安装在机架上的管夹中，保证软管固定牢固。

蠕动泵装置包括驱动电机、压块、压块限位、滚轮芯[13]，见图2。驱动电机与滚轮芯通过联轴器连接，固定在机架上；压块一端铰接安装在机架的销轴上，另一端与压块限位接触；压块限位内设弹簧，可允许压块绕销轴小角度转动；滚轮芯由主轴、滚轮盘、滚轮组成，滚轮通过铰接安装在滚轮盘上，可以自由转动；蠕动泵泵管放置在滚轮芯和压块中间，被滚轮芯挤压在压块上；驱动电机带动滚轮芯转动，通过周期挤压蠕动泵泵管，实现液体的输送[14]。

管路切换装置包括切换电机、凸轮、回流管挤压块、灌装管挤压块，见图2。切换电机与凸轮连接，固定在机架上；两组挤压块安装在机架的滑槽里，通过弹簧将挤压块压在凸轮上；回流管和灌装管分别放置在两组挤压块和机架的挡块中间；切换电机带动凸轮转动，通过推动挤压块挤压回流管和灌装管，实现两个管路的关闭和开启；通过控制切换电机的转角，可实现回流管和灌装管两个管路同时打开、同时关闭、回流管打开和灌装管关闭、回流管关闭和灌装管打开的四种状态。

3 工作原理

微升蠕动泵高精度灌装机的工作原理基于每次灌装过程结构部件和电气动作完全重复。为实现工作完全重复的要求，将灌装机的灌装过程分为灌装阶段、复位阶段和待机阶段三个部分，通过电路控制蠕动泵装置和管路切换装置的运行顺序，实现蠕动泵灌装结束时回位到运行的初始位置，从而提升了灌装精度。同时通过调整滚轮芯的初始位置，避开脉动区，确保灌装阶段的开始和终止时灌装液的稳定输送，提高灌装稳定性。

图4 灌装机蠕动泵控制原理图Fig.4 Control principle diagram of peristaltic pump of filling machine

灌装开始前，微升蠕动泵高精度灌装机处于初始状态，1#滚轮在灌装起点位置，如图3所示；回流管被挤压块挤压处于关闭状态，灌装管处于打开状态，如图3所示。驱动电机旋转带动滚轮芯逆时针转动，1#滚轮旋转到灌装终点位置，停止转动；蠕动泵泵管内液体向出口侧流动，此时回流管关闭，灌装管打开，液体进入灌装管，并从灌装针头排出液体；定量液体灌装完成后切换电机旋转，灌装管挤压块滑出，挤压灌装管，进入关闭状态，回流管挤压块收回，回流管释放，进入打开状态。灌装阶段结束，进入复位阶段。驱动电机带动滚轮芯逆时针转动，1#滚轮旋转到灌装起点位置，停止转动；蠕动泵泵管内液体向出口侧流动，此时灌装管关闭，回流管打开，液体进入回流管；切换电机旋转，灌装管挤压块收回，灌装管释放，进入打开状态，回流管挤压块滑出，回流管挤压，进入关闭状态。复位阶段结束，进入待机阶段，等待下一次灌装。整个工作过程，保证每次灌装结束后，灌装机都恢复到灌装起点位置，降低了灌装误差，提高了灌装精度。

图3 蠕动泵滚轮动作Fig.3 Peristaltic pump roller action

灌装针头作为试剂灌装的出口，存在灌装试剂粘连的现象。粘连液滴的体积不一致，会影响灌装精度。本文设计采用阶梯孔径结构，入口孔径大于出口孔径，减少管路阻力的同时，缩小出口孔径面积，提高液体通过针头出口的流速，减少液体附着针头出口的体积，从而降低灌装误差，提高灌装精度。

图5 灌装针头结构示意图Fig.5 Schematic diagram of filling needle structure

微升蠕动泵高精度灌装机特点如下所述。

（1）引入回流管路，将灌装动作变为完全重复的过程，实现蠕动泵滚轮的复位，将灌装和复位动作隔离，减少了灌装过程的运行误差和蠕动泵流量波动对灌装误差的影响，提高了灌装精度。

（2）采用机械夹管阀控制，体积小，对管路关断可靠，长时间运行无磨损，夹管阀不接触灌装液体，清洁卫生；软管安装在管夹上，降低震动对管路传输液体的影响；整机一体化设计，缩短回流管和蠕动泵泵管的长度，降低软管弹性变形对液体灌装的影响。

（3）蠕动泵采用微脉动设计，降低管路传输液体的流量波动，降低液体排出灌装针头流速的波动，保证灌装液体稳定灌入瓶内；蠕动泵压块采用弹簧结构，降低软管壁厚误差对蠕动泵泵管寿命的影响，同时弹簧结构可以减少蠕动泵泵管的流量衰减。

（4）灌装机带有校准模式，可降低蠕动泵泵管内径误差对灌装精度的影响；长期运行后对灌装机进行校准，也可以降低软管衰减对灌装精度的影响。

（5）灌装针头专门针对微升级灌装设计，降低灌装针头挂液对灌装精度的影响。

（6）微升蠕动泵高精度灌装机采用蠕动泵式传输液体，可实现满足CIP、SIP 的需求。

（7）微升蠕动泵高精度灌装机具有操作简单，自动化程度高，洁净度高的特点[17]。

微升蠕动泵高精度灌装机应用在IVD 行业生产过程时，可有效提高灌装精度，降低生产成本，从而提高我国IVD 行业发展的质量和速度。

图6 微升级高精度自动化灌装机的结构示意图Fig.6 Structure diagram of micro high precision automatic filling machine

4 灌装精度测试实验设计

下面以5 μL 纯化水灌装测试为例，说明WSP 3000 型号的微升蠕动泵高精度灌装机的工作过程和实验操作过程。

（1）准备工作

选择5 μL 液体灌装用软管组件120#和灌装针头ZTM02，将灌装针头安装在灌装管上。进液管放入进料桶中，本次实验采用纯化水测试。软管组件安装在蠕动泵高精度灌装机中。安装好的灌装针头固定在灌装支架上，灌装针头出口伸入西林瓶5 mm。西林瓶放置在赛多利斯Quintix65-1CN 半微量电子天平上。

选择快速填充模式，蠕动泵滚轮芯转动，回流管挤压块和灌装管挤压块依次打开关闭，将纯化水填满软管，待灌装针头正常出液后关闭快速填充模式。测试准备工作完成，如图7所示。

图7 灌装精度测试Fig.7 Filling precision test

本次测试采用质量法测试灌装精度，后续实验读取的质量数据换算为体积数据进行记录。

（2）校准设置

选择校准模式进入校准设置界面，设置灌装液量5 μL，灌装时间45 ms，灌装间隔时间10 s，灌装次数20 次，灌装速度247.9 r/min，默认步数1 200。本次灌装为测试灌装，为保证天平稳定读数，因此设置灌装间隔为10 s。

校准灌装1 次，天平读数为5.19 μL；将此数据录入校准液量，灌装步数修正为1 190；校准灌装三次，测量灌装液量为5.04 μL、5.06 μL、5.04 μL，符合校准标准，可以正式灌装。

（3）灌装

选择自动灌装模式，进入待机状态；点击灌装开始，灌装阶段启动，驱动电机动作，完成液体灌装；复位阶段启动，驱动电机与切换电机交替动作，完成设备复位，液体回流；待机阶段启动，待机阶段的时间长度为设置的灌装间隔时间。

灌装的液体进入西林瓶内，待天平稳定后，记录天平读数，并清零。

灌装间隔时间结束后，重复灌装过程20 次，得出20 次灌装量的称重数据。

（4）排空

灌装完成后，将进液管取出进料桶，将空烧杯放在灌装针头处，选择排空模式，蠕动泵滚轮芯转动，回流管挤压块和灌装管挤压块依次打开关闭，将软管中的液体排出，待管路排空后，关闭排空模式。

（5）数据分析

对灌装称重数据进行统计分析，见表1。灌装数据共计20 组，最大值为5.09 μL，最小值为5.03 μL，灌装误差0.06 μL，灌装精度1.19%。

以上灌装过程只需事先设置好灌装参数和校准参数，设备就能自动完成连续灌装动作。整个灌装过程稳定，灌装精度高[16]。

5 灌装测试

灌装液体的多样性，也对微升蠕动泵高精度灌装机应用提出更高的要求。本次研制根据诊断试剂生产中常见液体和不同液量进行灌装精度测试，通过调整软管组件配置、更换不同规格灌装针头和调整灌装参数，可降低不同液体的灌装误差。所有实验过程参照上述的微升蠕动泵高精度灌装机测试过程。

测试1：测试设备灌装纯化水5 μL 的灌装精度，灌装数据共计20 组，测试数据见表1。

表1 5 μL 纯化水灌装测试Tab.1 5 μL purified water filling test

测试2：测试设备灌装纯化水、50%酒精溶液、5%甘油溶液、2%BSA+15%葡萄糖溶液、10 mg/mL磁珠悬浊液各5 μL 的灌装精度，测试数据见表2。

表2 5 μL 多种溶液灌装测试Tab.2 5 μL various liquid filling test

测试3：测试设备灌装水溶液1 μL、5 μL、10 μL、20 μL、50 μL、100 μL 的灌装精度和灌装时间，测试数据见表3。

表3 纯化水多种液量灌装测试Tab.3 Purified water various liquid volume filling test

测试4：测试设备灌装纯化水50 μL 的长时间灌装精度，灌装机连续运行8 h，每1 h 测试一次灌装数据，每次测试20 组数据取平均值记录为当此测量值，测试数据见表4。

表4 50 μL 纯化水长时间灌装测试Tab.4 Purified water various liquid volume filling test

6 结束语

诊断试剂生产一直面临微升级灌装精度误差大、无法自动化生产和同时满足CIP、SIP 需求的难题。微升蠕动泵高精度灌装机的设计，实现了1～100 μL自动化灌装，1～10 μL 灌装液量误差±0.1 μL。该设备自动化高、灌装运行稳定、装量精度高，适用于水溶液、甘油溶液、酒精溶液、磁珠悬浮液等多种溶液，同时符合CIP、SIP 的的需求。目前产品已在疫苗灌装和病毒检测试剂盒生产线上推广使用，未来在生物制药、诊断试剂行业的液体灌装方面具有很大的实用价值和广阔的市场前景[18]。