多学科诊治食管鳞癌放化疗后局部继发肉瘤样癌1 例及文献复习

姚钧 吴成宝 柏会明

1 临床资料

患者,男,67 岁,农民。因“食管鳞癌放化疗后12 年,进行性吞咽困难4 个月”而入院。患者于12 年前无明显诱因下出现进行性吞咽困难,以进食快或食物较粗时症状明显,进软食畅,无疼痛、咳嗽、声音嘶哑,无发热消瘦。行胃镜病理检查：食管上中段中分化鳞癌。CT 检查未见颈部、纵隔淋巴结转移,腹部B 超检查未见异常。在本院行食管癌放射治疗,8MV X 线普通外照射,前后野照射40 Gy/20 f,右前左后野照射22 Gy/11 f,并予以氟尿嘧啶口服液口服化疗2 个疗程。治疗效果可,进食情况明显改善,复查CT 及消化道钡透,近期疗效部分缓解(PR)。后未进一步治疗,也未遵医嘱定期来本院复查。4 个月前起,患者渐觉进食时有受阻感,症状进行性加重,无其他不适,遂入本院进一步检查治疗。患者有吸烟史20 余年,有高血压史15 年,目前自服降压药,血压控制基本正常。查体：卡氏(KPS)评分90 分,浅表淋巴结未及肿大,肺部未及干湿性啰音,心率齐,腹软,无压痛,未及包块,下肢无水肿,神经系统(NS)(-)。入院后行血常规、血生化、尿常规、大便常规、心电图、腹部B 超检查未见明显异常。CT：两肺纹理轻度增多模糊,气管、支气管未见狭窄及堵塞,肺门淋巴结未见增大,食管上段管壁增厚,纵隔内未见明确增大的淋巴结,心影及大血管未见明显异常,双侧胸膜腔内未见积液征象。消化道钡透：食管上中段管壁僵硬,扩张度差,钡剂通过尚可,贲门扩张好,胃壁软,无龛影及充盈缺损,胃黏膜稍增粗,胃蠕动排空良好,十二指肠未见异常。首次胃镜病理：食管距门齿24～27 cm 鳞状上皮中度不典型增生,伴急慢性炎、坏死形成、肉芽组织增生。3 d 后再次行胃镜病理检查示：食管24～27 cm 急慢性炎伴小灶坏死、鳞状上皮增生,间质见异型增生的梭形细胞,梭形细胞肿瘤不能除外,建议免疫组化检测进一步明确诊断。标本送至江苏省人民医院免疫组化检测:CK-Pan(+),CK5/6(-),CK8/18(-),Ki67(30%+),SMA(-),S-100(-),Desmin(-),CD34(-),P40(-),P63(-),结合HE 切片,本例为梭形细胞恶性肿瘤肿瘤,考虑为肉瘤样癌。

2 病案分析

2.1 病例特点 影像科金成主任医师：食管癌患者入院后需常规检查颈、胸、腹部薄层增强CT 及消化道钡透。CT 检查可明确食管癌局部病灶侵犯范围、与周围组织器官的关系、有无淋巴结转移、有无远处转移,该患者CT检查示上中段管壁厚度＞1 cm,病灶较大,但与周围未见明显黏连,气管未受压,食管旁、气管食管沟等常见淋巴结转移部位未见肿大淋巴结,肺内未见占位性病变,未见炎性病变,腹部未见异常,提示该患者以局部病变为主。消化道钡透检查可观察食管黏膜情况,该患者钡透提示食管局部病变是髓质型,未见明显溃疡,病灶上方无扩张,提示未完全梗阻。CT 及钡透检查无特异性,仅根据CT 及钡透片子还无法诊断食管肉瘤样癌,最终确诊依赖病理结果。对食管癌的T分期,超声内镜准确性高,但目前本院没有超声内镜,若患者经济条件尚可,可建议患者至上级医院行该检查。本院也应尽快开展该项目,超声内镜对食管、胃、肠道病变的T 分期有不可替代的作用,特别是对拟行手术的患者。

病理科孙林副主任医师：我国食管癌患者约90%以上是鳞形细胞癌,中-高分化为主,其他类型,如腺癌、小细胞癌等均较少,该患者病理结果示肉瘤样癌,肉瘤样癌是指有上皮性癌和肉瘤样间质两种成分的肿瘤,是一种十分罕见的类型,占食管肿瘤的1%左右,在CT 等影像学上没有特异性,无法与食管鳞癌、腺癌区分,确诊依靠病理检查结果,因为取材等原因,术前确诊率不高,结合免疫组化检测可提高确诊率。其高危因素有老年、男性、吸烟、饮酒、放疗等,本例患者食管鳞癌放疗后12 年,目前继发肉瘤样癌,考虑与放射治疗有很大关联。该种类型肿瘤侵袭性相对低,较少发生淋巴结转移和血行转移,5 年生存率高,预后较食管鳞癌好。

肿瘤放射治疗科柏会明主任医师：该患者12 年前因为食管鳞癌在本院行放射治疗,因条件限制,行X线普通外照射,普通放疗与现今的精确放疗相比有其先天不足：①体位重复性差; ②照射野不能完全包括靶区,有漏照可能性;③肿瘤剂量无法验证,靶区部分区域剂量不足；④脊髓受量高；⑤疗效差,复发率高。精确放疗有定位、计划、治疗 精准的特点,已成为目前放疗的主流,本院去年购进的瓦里安加速器是目前全市最先进的加速器,除三维适形(3D-CRT)、逆向调强(IMRT)、立体定向放疗(SBRT)外,还可行容积旋转调强放疗(VMRT),目前已治疗约800 余人次,疗效显著。该患者首次治疗时是鳞形细胞癌,本次入院检查是肉瘤样癌,属于放射致癌,放射致癌有其特点：①既往有放射治疗史；②继发癌在既往照射范围内；③病理检查结果与首次病理不同。目前随着精确放疗的普及,肿瘤控制率越来越高,生存期延长,增加了放射致癌的可能性,对于首次放疗后生存期较长的患者出现新发病灶,不能简单诊断为局部复发,需行病理活检及免疫组化检查明确病变性质。

2.2 治疗方案 肿瘤外科周鉴基副主任医师：食管癌放疗后局部再治疗是临床的难点,总体来说,预后不良,选择正确适宜的治疗方案是提高疗效、延长生存的关键,随着外科技术经验的提高,越来越多的食管癌放疗后患者行手术治疗。因为既往有放疗史,且随着时间延长,病灶和周围组织黏连严重,淋巴管血管闭塞,局部纤维化导致循环不良,不仅增加了手术难度,而且增加了各种并发症的风险,因此,严格术前评估、掌握手术适应症、选择合适的患者是重中之重。对于这类患者,临床上一般选择右胸入路三切口的手术方式,暴露充分,方便操作,目前部分大型医院甚至选择胸腔镜手术,这对术者的操作技术水平提出了更高的要求。与首次治疗的患者相比,围手术期的处理更加重要,是患者能否安全度过围手术期的前提,要特别注意的事项：术前详细检查分期、术中无菌无瘤操作、抗生素预防感染、短期激素预防水肿、心肺功能的监测、全程营养支持等。临床发现,虽然这类患者手术并发症及死亡率高,部分患者甚至最终行姑息术或探查术,但对顺利行挽救手术并安全度过术后危险期的患者而言,生存质量及生存期明显长于非手术患者。本例患者病理是肉瘤样癌,一般情况较好,且未发现转移,手术是理想的选择,但要与患者及家属详细沟通,取得患者及家属理解配合,如果患者及家属不愿意承担如吻合口瘘、脓胸、乳糜胸、肺部感染、呼吸衰竭、心脏意外、神经损伤、死亡等风险,千万不能勉强手术。

肿瘤内科杨荣副主任医师：该患者首次治疗时病理是鳞形细胞癌,鳞癌对化疗较敏感,且当时患者55 岁,体质好,理应行正规足疗程化疗,但不知出于什么原因,未请肿瘤内科会诊,只行氟尿嘧啶口服化疗。目前病理与首次治疗不同,是肉瘤样癌,该类型肿瘤对化疗敏感性差,且放疗后局部血管闭塞,循环差,进一步影响化疗疗效。目前对食管肉瘤样癌无特别理想的化疗方案,临床应用较多的化疗方案主要有氟尿嘧啶+多西他赛、氟尿嘧啶+顺铂、多西他赛+顺铂、氟尿嘧啶+奥沙利铂或奈达铂等,单纯化疗效果差,需与手术或放疗结合,在化疗期间还需密切注意相关化疗反应。目前已进入靶向治疗及免疫治疗时代,基于分子分型精准治疗基于分子标志物个体化治疗更适合本例患者,在相关研究中取得阳性结果的有白介素2、舒尼替尼、索拉非尼、贝伐珠单抗等,但单用效果也不理想。

肿瘤放射治疗科柏会明主任医师：该患者诊断是明确的,目前病理是肉瘤样癌,病变局限,未见淋巴结转移及远处转移,患者及家属若同意手术,可先手术治疗,根据术后病理情况再决定是否需要行术后放疗,若患者及家属不愿冒手术风险,可行精确放疗,在放疗的基础上配合化疗或靶向治疗。目前随着放疗加速器的研发进展及计算机技术的发展,已大幅度提高了治疗疗效,同时放疗副反应可控,治疗效果甚至与手术不相上下,但因为患者既往有放射治疗史,再次放疗范围不宜大,淋巴引流区不照射,即采用累及野照射,放疗过程中每周复查血常规以防骨髓抑制,每周复查消化道钡透观察病灶局部有无溃疡以防穿孔,并需注意保暖避免受凉以防诱发肺炎,同时还需行营养状况评估,及时营养干预。可先放疗至54 Gy 时根据体质情况、病灶退缩情况及放疗副反应情况决定是否需要继续照射至60～64 Gy。在放疗的基础上配合化疗可进一步提高疗效,其中以同步放化疗效果最好,若身体条件差,可行序贯放化疗,在疗效提高的同时副反应也相应增加,需密切观察,若体质太差,可停化疗,予以扶正中成药静滴及其他药物对症支持治疗改善体质状况以期尽可能完成放疗疗程。

2.3 治疗情况 经本院多位高年资主任讨论,并把讨论意见及本院实际情况反馈给患者及家属,患者及家属协商后因担心手术风险,不愿意行手术治疗,要求行放射治疗,并在放疗结束后配合化疗。仰卧位,热塑体膜固定,CT 薄层增强定位,临床医师勾画靶区：结合胃镜、消化道钡透、CT 可见病灶确定肿瘤靶区(GTV),上下外放2.5 cm,前后左右外放0.5 cm,并根据解剖屏障调整为临床靶区(CTV),上下及前后左右外放0.5 cm为计划靶区(PTV)。要求GTV 64 Gy,CTV 60 Gy,PTV 50 Gy,脊髓＜45 Gy,双肺V20＜26%,V5＜60%。物理师制定放疗计划：7 野IMRT,医师及物理师通过DVH图及等计量曲线评估计划,放疗计划通过后行锥形束CT(CBCT)验证后放疗。放疗过程中皮肤反应Ⅰ级,血液学反应Ⅰ级,食道黏膜反应Ⅱ级,肺部反应Ⅱ级,经对症治疗后放疗反应减轻,顺利完成放疗疗程,放疗结束后复查CT 及消化道钡透,疗效评价PR,休息2 周后予以多西他赛+顺铂方案化疗4 周期,化疗顺利,未有明显不良反应。目前已随访4 个月,无明显不适症状,相关检查未见复发及转移,病情稳定。

3 讨论

关于食管癌放疗后的再程治疗一直是肿瘤临床医师关注的问题,目前并无相关治疗指南可参考,最佳治疗方案仍未统一,各级医院治疗方法及疗效差异较大,根据患者体质状况、肿瘤分期、病理特点等,多学科讨论确定治疗方案是提高疗效的有效措施。

随着外科理念的进步,再程治疗时行挽救性手术越来越得到临床医生的推崇,其中大部分患者需行开胸手术,对极少数早期患者可考虑行内窥镜下微创手术治疗。Sudo 等［1］对经严格选择的23 例食管癌放疗后复发患者行挽救性手术的治疗情况进行了分析,所有患者均为R0 切除,中位生存期(MST) 58.6 个月,手术常见并发症为吻合口漏、肺部感染。陈永顺等［2］研究显示,手术患者1、3、5 年生存率分别为48%、20%、7%,术后有4例发生吻合口瘘,1例行手术修补,余3例经引流、营养支持后愈合。欧洲癌症中心的报道显示,308 例食管癌挽救性手术R0 切除率89%,3 年生存率40%,手术死亡率9%,手术并发症发生率59%［3］。虽然挽救性手术有着较好的疗效,似乎已成为首选,但很多外科医师还是特别强调了病例选择、手术可行性预判、R0 切除、手术经验、围手术期处理等对降低手术并发症及死亡率的重要性［3,4］。本例患者家属不愿手术治疗,即是对术后并发症等因素的担忧。

对各种原因不能手术或不愿手术的患者行放射治疗是可行措施,但再程放疗尤其要重视计划设计、正常组织限量、副反应处理等方面,在放疗基础上配合化疗可进一步提高疗效。北京大学附属第一医院报道了55 例行挽救性放疗患者的治疗情况,与姑息支持治疗患者相比,6、12 个月生存率分别为42% VS 12%、16% VS 3%,再程放疗严重不良反应主要是食管穿孔20%,≥3 级放射性肺炎9%［5］。李超等［6］分析了11 例再程放疗的治疗情况,结果显示,10 例患者顺利完成放疗疗程,近期疗效评价：完全缓解(CR) 2 例(20%),PR 5 例(50%),疾病稳定(SD)2 例(20%),疾病进展(PD)1 例(10%),总有效率为70%,1 年生存率为60%,放疗不良反应：2 级放射性食管炎3 例,2 级骨髓抑制3 例,无3 级以上反应。顾浩等［7］报道结果显示：挽救性调强放疗同步联合替吉奥化疗与单纯放疗组相比,CR率38.7% VS 26.7%,差异无统计学意义(P＞0.05)；有效率74.2% VS 46.7%,差异具有统计学意义(P＜0.05)；1、2、3 年生存率54.8% VS 43.3%、38.7% VS 20.0%、16.1% VS 6.7%,差异具有统计学意义(P＜0.05),不良反应轻,耐受性好。本例患者行累及野调强放疗,照射范围小,且严格控制正常组织受量,放疗过程顺利,并配合多西他赛+顺铂2 药联合静滴化疗,但采用的是放、化序贯疗法,治疗效果好,不良反应可控,未有≥3 级毒副反应,提示临床医师在再程放疗的基础上采用化疗时特别要注意化疗方案和化疗介入时机的选择,要以安全为第一原则。

食管癌放疗后部分患者病情控制较好,生存期长,对生存期长的患者要注意辐射致癌的风险,目前认为辐射致癌主要与照射剂量、照射方式、机体免疫功能等因素有关［8］。辐射诱发的肿瘤病理与原发肿瘤病理不同,本例患者12 年前病理是鳞癌,目前病理是肉瘤样癌,符合辐射致癌的特点,因此在肿瘤治疗后的定期复查随诊过程中如果发现新发病灶,要重视病理检查,不能仅仅依靠影像学,只有这样才能提高辐射致癌的检出率,才能与原发肿瘤复发区分,让患者获得更合理的治疗方案［9］。食管肉瘤样癌诊断依靠组织活检,免疫组化在其诊断与鉴别诊断中有决定性价值［10］,廖丹瑜等［11］分析了12 例消化系统肉瘤样癌的病理特点,结果显示,肉瘤样癌由多形性梭形细胞组成,癌细胞呈束状、席纹状、螺旋状排列,浸润性生长,免疫组化检查细胞角蛋白(CK)阳性率为83.3%,波形纤维蛋白(Vimentin)阳性率为91.7%。本例患者也是依靠外院免疫组化检查才最终确诊,进而确定进一步治疗方案。

多学科讨论(MDT)是指本医疗机构内甚至多家医疗机构的多位相关专家通过联合讨论的方式为患者制定个体化治疗方案的过程,能为患者提供合理的诊疗建议,避免了单科室治疗的盲目性和局限性［12］,进而实现最佳临床获益［13］,目前在部分肿瘤治疗领域已广泛应用,如鼻咽癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、直肠癌等。杨代兰等［14］分析了四川大学华西医院62 例食管癌多学科讨论的情况,结果显示,食管癌多学科讨论原因主要有多灶和/或≥3/4 周食管早癌、食管癌伴复杂因素(心、肺、肝、肾等功能不全、双原发癌、可疑淋巴结或肺转移、放疗后食管纵膈瘘、放疗后原位复发)、内镜黏膜下剥离术(ESD)非治愈性切除、ESD 治愈性切除术后梗阻、术后复发、术后疑转移、外科食管癌切除术后反流、术后疑转移等。本例患者行多学科讨论原因是既往有放射治疗史,且两次治疗时病理检查结果不同,经多学科讨论后行放疗化疗序贯治疗,治疗效果好,未有严重不良反应,患者及家属满意。

不同于其他癌种,食管癌的多学科讨论模式在国内目前仍处于刚刚起步阶段,多限于少数大型三甲医疗机构,且缺乏规范性,所以,为优化和规范食管癌患者的治疗过程,保证患者治疗的连续性、合理性,达到延长患者生存时间、提高患者生存质量、促进同行交流、资源共享、提高医疗质量、改善医疗环境、降低医患纠纷风险的目的［14-17］,食管癌治疗领域的广大医务工作者仍任重而道远。