肺癌免疫治疗超进展的研究进展

张 雯 宋启斌

武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉 430060

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。手术、放疗、化疗是传统的三种治疗方式。随着对肿瘤免疫治疗的深入研究，免疫治疗成为肺癌治疗的热点。2013 年，Science 将肿瘤的免疫治疗列于十大科学突破之首[2]。以免疫检查点抑制剂（ICIs）为代表的免疫治疗正在改变肿瘤治疗的现状。细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡分子1 及其配体（PD-1/PD-L1）是目前临床中最常用的靶向免疫检查点，在多种实体瘤如黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌、头颈部鳞癌（HNSCC）、膀胱癌等的治疗中取得可观疗效[3-5]。但值得注意的是，部分使用免疫抑制剂治疗的肺癌患者出现一种特殊现象即“超进展”[6]，此类患者往往预后极差。因此，如何及时识别、处理免疫治疗后发生超进展的患者，是临床工作者们亟待解决的问题。

1 超进展的定义及评估标准

近年来，免疫治疗成为肺癌治疗的重要手段之一。但部分研究显示[6-9]，一部分患者在使用免疫检查点抑制剂后出现肿瘤的急剧进展，病情加速恶化，有学者将这种特殊的现象称为肿瘤超进展。这表明部分患者在接受免疫治疗后出现与良好的预期疗效相矛盾的进展状态。

迄今为止，对于免疫治疗超进展现象尚无明确的定义，3 项回顾性研究对使用ICIs 患者出现超进展现象进行了深入探讨。其中，Kato 等[10]发现，约3.9%（6/155）的Ⅳ期肿瘤患者出现超进展，定义标准：治疗失败时间（TTF）＜2 个月；与免疫治疗之前相比，肿瘤负荷增加＞50%；肿瘤进展速度＞2 倍；Champiat 等[6]报道，约9%（12/131）出现超进展现象，其定义准则：对比免疫治疗前后的肿瘤生长率（TGR）增加≥2 倍；Saâdabouzid 等[9]采用与TGR 相似的肿瘤生长动力学（TGK）作为评价指标，比较患者免疫治疗前后的TGK，并计算TGK 比值（TGKR），将TGKR≥2 定义为超进展。此外，在2017 年欧洲医学肿瘤协会上，Singavi 等[11]发表的一篇文章中指出该研究中有5 例患者出现超进展，其定义方式：首次使用免疫检查点抑制剂出现进展；肿瘤体积大小增加＞50%；肿瘤生长率（TGR）增加＞2 倍。

虽然对于使用PD-1/PD-L1 抑制剂后出现超进展现象受到广泛的讨论，但目前尚无统一的评估标准，仅仅依靠传统的实体瘤临床疗效评价标准（RECIST）可能会低估或误判免疫治疗效果。随着对评估免疫治疗中出现新反应现象需求的不断增加，于2009 年提出的免疫相关反应标准（irRC）逐渐成为免疫治疗后疗效评估的准则[12]，其主要特点：从第1 次记录肿瘤进展开始重复连续扫描至少4 周来确认进展；评估总的肿瘤负荷时包含新发病灶的测量。irRC 与RECIST存在不同之处，使用irRC 标准确认肿瘤进展（PD）所需要满足的条件可能不包含于RECIST 中。比如，按RECIST 标准，出现新发病灶可以判定为PD，而按照irRC 标准，需要把新发病灶的大小计入总病灶的两条最大垂径中，只有当最大径之和与阈值相比增加≥25%时才定义为PD。因此，评估肿瘤治疗效果需根据实际治疗方式选择合适的评估标准。

2 超进展与假性进展的鉴别

与超进展易混淆的另一特殊的免疫治疗相关反应为假性进展，其概念首次在使用替莫唑胺治疗脑肿瘤的患者中提出[13]，而关于使用免疫检查点抑制剂后发生假性进展，最初是在使用抗CTLA-4 抗体伊匹单抗中发现[14]。顾名思义，假性进展并不是真正意义上的肿瘤进展，其仅表现为影像学上肿瘤体积的增大或出现新发病灶，而组织病理检查显示为免疫细胞如细胞毒性T 淋巴细胞等对肿瘤细胞的炎症浸润、水肿、坏死[15]，随后伴肿瘤负荷的减小。根据WHO 或RECIST标准常将这种现象定义为假性进展。

许多研究显示，在肿瘤治疗中假性进展的发生率不足10%，Hodi 等[16]在评估KEYNOTE-001 研究使用帕博利珠单抗的晚期黑色素瘤患者疗效中发现，约7.3%（24/327）的患者出现过早或延迟的假性进展；此外，在参与研究的41 例NSCLC 患者中，有2 例在使用免疫抑制剂后最初出现进展（RECIST 评估为PD，而irRC 并未评估为PD），最终肿瘤消退[17]，表现为免疫治疗后延迟的假性进展现象。鉴于irRC 可以弥补RECIST 标准在评估免疫抑制剂疗效中的不足，目前多推荐采用综合其两者评价优点的免疫相关的RECIST（irRECIST）标准来评价使用免疫抑制剂后的疗效[18]。虽然目前对如何准确的定义和区分免疫治疗后肿瘤超进展与假性进展仍存在争议，但加强对这两种特殊免疫治疗反应的鉴别，可避免在治疗过程中过早或过晚的中断治疗而影响治疗效果。

3 超进展的高危人群

为了避免部分患者在接受免疫治疗后发生超进展现象，在进行免疫治疗前对使用者进行有效辨别与筛查是很有必要的，以便及时发现可能发生超进展现象的高危人群。目前已发现两个临床变量：高龄（＞65 岁）与放疗照射野区的局部复发，与超进展现象有关。

Champiat 等[6]发现，发生超进展现象的患者比未发生超进展现象的患者年龄高（中位年龄66 岁和55 岁，P=0.007），这可能与老年患者免疫环境的改变有关，如T 细胞共刺激/共抑制蛋白表达的修饰或更高浓度的炎症细胞因子[19-20]。事实上，这一发现与之前公布的3个独立的Ⅲ期临床试验的结果相符合，提示高龄患者较低龄患者使用免疫抑制剂获益较少[21-22]。同样，在小鼠黑色素瘤模型的研究[23-24]中发现，年幼的小鼠肿瘤宿主中抗CTLA-4、抗PD-1/PD-L1 抗体更高效；在较年老的小鼠中单一的抗PD-L1 抗体对肿瘤生长无影响，抗CTLA-4 有较小作用。其次，Saâda-Bouzid 等[9]的研究中显示，约50%（9/18）的放疗后局部复发的患者在使用抗PD-1/PD-L1 治疗后发生超进展，而只有约6.25%（1/16）不伴局部复发的患者发生超进展（P=0.008），从而提出假设：在免疫治疗前接受放疗可能是引起超进展的可能原因。在Saâda-Bouzid 等[9]研究报道中，几乎在所有发生超进展的病例中，接受过放疗的患者至少有一个局部复发病灶。此外，Ogata 等[25]报道显示，放疗后接受单剂量纳武利尤单抗治疗的胃癌患者照射野区发生超进展，提示放疗后照射野内的复发可能是发生超进展的危险因素。这可能与放疗改变免疫微环境，引起肿瘤抗原的产生，促进照射野内肿瘤快速进展有关。然而，目前对高龄和放疗照射野区的局部复发与发生超进展现象的关系及具体机制还需要进一步探究。

4 超进展的预测因子

相关研究显示，特定基因组的改变与超进展现象的发生有关，如MDM2/4 扩增和EGFR 突变。Kato 等[10]通过二代测序（NGS）对155 例患者的基因谱进行分析，探究与发生超进展现象相关的潜在基因组标志物。研究发现，EGFR（OR=10.2，P=0.002），MDM2/4（OR=11.9，P=0.03）和DNMT3A（OR=9.3，P=0.03）等突变与使用ICIs 后获得较差的临床疗效（TTF＜2 个月）有关。其中伴有MDM 家族扩增的6 例患者（MDM2=5，MDM1=1）TTF 均不足2 个月。MDM2 是一种泛素连接酶，通过识别p53 基因N 端的反激活域，抑制其转录激活，干扰对肿瘤的抑制作用。Kato 等[10]、Peng 等[26]假设，ICIs 可能是通过作用于IFN-γ 和JAK-STAT 信号途径触发MDM2 扩增介导超进展现象的发生。然而，以MDM2 基因扩增作为超进展可靠的生物标志物仍需要在更大的样本中进一步验证。

对于EGFR 突变作为免疫治疗后发生超进展的预测因子的研究较少，EGFR 突变介导的免疫逃逸主要是通过上调PD-1、PD-L 和CTLA-4[27-28]。有研究显示，对ALK 异位或EGFR 突变的NSCLC 患者使用ICIs 后疗效并不理想。在Ⅲ期随机临床试验中，针对NSCLC 患者对比不同的ICIs 与化疗作为二线或后续治疗方案的疗效[29-30]，发现这部分患者中很少伴有EGFR/ALK 阳性，亚组分析表明，ICIs 的使用对这些患者无明显获益[31-32]。此外，在一项回顾性研究中[27]，分析了58 例使用PD-1/PD-L1 抑制剂的NSCLC 检测者，发现只有约3.6%（1/28）ALK 阳性或EGFR 突变的检测者疗效尚可；相比之下，约23.3%（7/30）ALK 阴性或EGFR 野生型的检测者可见较好疗效。但目前关于EGFR 突变与发生超进展现象的作用机制尚未明确，还需进一步研究探索。

5 小结与展望

随着免疫治疗越来越广泛地应用于肺癌的治疗中，及时发现和准确评估接受免疫治疗后的特殊反应现象是临床工作中的重要挑战。目前，尚无明确评估超进展现象的评估标准，多推荐采用免疫相关的RECIST 标准来评估使用免疫抑制剂后的疗效。由于发生超进展的分子机制尚不明确，通过基因组的分析可能有助于阐明发生超进展现象背后的生物学机制，筛查高危人群，识别有效的生物学标志物。其中，考虑高龄、放疗照射野区的局部复发、MDM2 扩增及EGFR突变等为发生超进展的高危因素。未来，关于如何准确识别、评估及处理接受免疫治疗后发生超进展现象仍需更多的探讨研究，进一步提高免疫治疗在肿瘤治疗中的高效性和安全性。