肿瘤相关性肌少症病人运动干预研究进展

钱晓云，沈 玉*，施如春，薛 慧，赵 茜

（1.南京医科大学第一附属医院，江苏210029；2.江苏省肿瘤医院）

肌少症（sarcopenia）又称骨骼肌减少症，是一种进展性的、广泛性的骨骼肌疾病，与生活质量下降、跌倒、骨折、身体残疾、死亡等不良后果相关[1]。肌少症这一概念最初由Irwin Rosenberg 于1989 年提出，用来描述与年龄相关的骨骼肌质量下降。现有研究发现肌少症不仅与年龄相关，还与一些疾病相关，如肿瘤，多数肿瘤病人在不同发展阶段均可出现肌少症[2]。肌少症在成人肿瘤病人中的发病率为15%～74%[3-8]，老年肿瘤病人肌少症的发病率更高[9-12]。不同文献报道的肿瘤相关性肌少症的发病率不同，可能与肿瘤类型、肿瘤分期和评估工具有关[13]。肌少症可使肿瘤病人治疗的耐受性降低[14-15]，抗肿瘤治疗药物毒性反应增加[16]，住院时间延长[17],术后并发症增加[18]，是肿瘤病人术后不良预后的指标[7]，影响病人远期生存率[19]。欧洲老年肌少症工作组( European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP) 将肌少症分为原发性肌少症和继发性肌少症，肿瘤是引起继发性肌少症的主要病因。目前,肌少症的干预手段主要有药物、营养、运动等。本研究对肿瘤相关性肌少症运动干预的研究进展进行综述，旨在为临床开展肿瘤相关性肌少症的运动干预提供依据。

1 肿瘤相关性肌少症的发病机制

肿瘤相关性肌少症的发病机制尚未完全阐明。现有的证据表明，肌肉蛋白降解增加对肿瘤相关性肌少症的发生具有重要的作用，肌肉蛋白合成受损和肌肉生成细胞缺陷也可能导致肿瘤相关性肌少症。此外，能量代谢的改变，如线粒体功能障碍，与肿瘤相关性肌少症发生有关[20-21]。目前，报道的不同实验模型之间以及不同肿瘤类型病人之间，肿瘤相关肌少症的发病机制存在差异[22]。肿瘤肌少症的发病机制十分复杂，根本原因是肌肉蛋白合成与分解的速度不平衡造成的[23-24]。

2 肿瘤相关性肌少症的影响因素

目前研究认为，肿瘤病人肌少症是由多因素引起，包括年龄、疾病、肿瘤治疗、营养等。

2.1 年龄 肌力与年龄、性别、个体身体状况、基因、种族等相关，其中遗传因素起决定作用。随着年龄的增长，肌肉质量和功能下降，肌肉纤维发生萎缩和减少。正常人中年以后肌肉质量以每年1%的速度减少，80～90 岁肌肉减少约50%[25]。在衰老的进程中，机体的激素水平发生变化，雌激素、生长激素、胰岛素样生长因子等参与肌肉蛋白合成的激素下降，导致蛋白质合成减少，引起肌少症[26]。同时，衰老使体内参与蛋白质降解途径的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素（IL-1、IL-6）等高于正常水平，导致蛋白质降解增加，引起肌少症[27]。同时，老年人合并多种慢性疾病，体力活动减少，也加速了肌少症的进展。老年人体力活动减少，导致大量具有氧化性的有害物质蓄积在骨骼肌线粒体内，对肌肉造成损害[28]。

2.2 治疗手段 常见的肿瘤治疗手段包括全身化疗、放疗和外科手术等，都可能通过各种不同的机制加剧肌肉减少。研究发现，使用铂类化疗药治疗的肿瘤病人，因铂类化疗药物会干扰多种参与肌肉质量调节的分子途径，从而导致蛋白质水解，病人容易出现体重明显下降，引起肌肉减少[29]。肿瘤病人常因治疗会引起一些毒副反应，如恶心、呕吐、吞咽困难、口腔黏膜炎等导致食欲下降，能量摄入不足，造成肌少症的发生。

2.3 肿瘤疾病 肿瘤病人机体通过介导多个分子调节通路，参与肌肉蛋白的合成与分解。目前研究发现，其调节方式和老龄化的肌肉减少通路不完全相同，如Akt、mTOR、p70S6K 这些已知的参与蛋白质合成有关的通路，通常在肌肉减少症中被激活，在肿瘤恶病质病人中不会被激活。在老龄化的肌少症病人中，骨骼肌表现出明显的自噬缺陷，而肿瘤恶病质病人骨骼肌表现出明显的自噬信号激活，导致蛋白质降解，造成肌肉减少[30]。

2.4 营养 肿瘤病人的骨骼肌摄取葡萄糖减少，导致葡萄糖的有效利用率下降，为满足机体能量的需求，增加肌肉内非必需氨基酸的氧化，加快肌肉蛋白的降解，最终出现肌肉减少。有研究报道，肿瘤病人的营养不良水平与之前报告的水平相似，但仅有＜7%的癌症病人有明显的营养不良（体质指数＜18.5 kg/m2），大多数看起来正常，40%～60%超重或肥胖,通过CT 扫描发现，肌少症在超重/肥胖肿瘤病人中普遍存在[31]。

3 肿瘤相关性肌少症的运动干预

肌少症是一种复杂的多因素疾病，目前对肌少症的治疗主要包括药物、营养、运动干预等。越来越多的证据表明，运动可以降低肿瘤发病率和抑制肿瘤生长[32]，可以改善肿瘤病人的体能，增加肌肉质量和力量[32]。运动干预已被提议作为多模式肿瘤治疗方法的一个重要组成部分。澳大利亚临床肿瘤学会（COSA）发表声明，要求将运动作为肿瘤护理的一部分。从广义上讲，运动可分为持续时间较长的低肌肉张力运动（即有氧运动）或间歇性产生的高肌肉张力运动（即阻力运动）。前者训练方式可以增加机体线粒体含量、毛细血管密度和运动能力，而后者可以促进肌纤维蛋白合成、肌肉和肌纤维肥大和/或增强肌肉收缩力。

3.1 运动干预的作用 通过控制肿瘤的内在因素(肿瘤生长速度、转移、肿瘤代谢、免疫原性)来直接影响肿瘤的进展；通过全身因素相互作用调控肿瘤生长；减轻与肿瘤及其治疗有关的不良反应；提高肿瘤治疗效果[32]。

3.2 运动干预的机制 运动训练可能通过调节机体代谢、性激素、免疫等因素来参与肿瘤的调控过程[33]，在肿瘤发展的所有阶段都可以对肿瘤的生长起到抑制[32]。运动可以保护肿瘤病人的骨骼肌纤维面积和线粒体含量，这在分子水平上表明运动训练对肿瘤病人的影响，但具体的干预机制仍有待进一步研究。

3.3 运动干预的方法

3.3.1 有氧训练 有氧训练是一种有节奏的、持续的活动，它利于改善身体的大肌群，如上肢和下肢。有氧运动持续时间长，但强度由低到中等。常见的有氧运动包括步行、骑自行车、慢跑、游泳和越野滑雪等。目前，已有许多研究证实有氧训练在肿瘤负荷存在时能够维持肌肉质量[34]。Glass 等[35]研究发现，有氧训练可以通过抑制肿瘤病人细胞毒治疗过程中的炎性细胞因子和血管生成因子来激活免疫。研究显示，有氧训练对肿瘤病人有利，尤其是对超重或肥胖的病人，可减轻多余的脂肪，但是在增加肌肉质量和力量方面不如抗阻训练[36]。

3.3.2 抗阻训练 抗阻训练已被证明对健康有益，其机制是通过增加肌肉蛋白质合成、降低炎症和氧化应激水平、增加胰岛素敏感性和改善肌肉代谢来调节身体成分[37]。美国运动医学院（ACSM）癌症幸存者运动指南、肌肉衰减综合征营养与运动干预的中国专家共识中都推荐进行抗阻运动。目前，研究中使用的抗阻训练方式不同，对不同的肿瘤病人产生的结果也不同。渐进性抗阻训练可改善一些肿瘤病人的肌肉力量、身体成分、身体素质、身体功能和生活质量。

Grote 等[38]将渐进性抗阻训练应用于头颈部恶性肿瘤放疗病人中，训练方案：前5 min，在自行车测力计上进行热身，或在上半身自行车上进行个人可选功率的热身，以借助运动设备的3 个动作腿部推举，拉西莫斯下拉和胸部推举为训练核心。所有动作重复8～12次，共3 组；在每组之后，更换另一台运动机器期间，可以保证最大60 s 的休息时间；每次运动后测量RPE，如果RPE＜7，下一次锻炼时会增加体重负荷。结果表明，在患有恶病质的头颈部肿瘤病人中，接受渐进性抗阻训练是安全的，且耐受性良好，无一例肌肉拉伤。

Wiskemann 等[39]对胰腺癌病人进行为期6 个月的渐进性抗阻训练干预，训练方案：借助于器械进行抗阻训练（训练动作包括腿部按压、腿部伸展、腿部弯曲、坐姿排位、背部伸展、蝶泳翻转和仰卧起坐等），每周进行2 次抗阻训练。结果表明，渐进性抗阻运动对提高肌肉质量和肌力有效，另外，在监督下接受训练的病人肌肉力量增长比在家里锻炼的病人要高。

离心运动是一种新的独特的抗阻训练方式[40]。Tatebayash 等[41]进行动物实验，通过电刺激引导离心收缩，激活mTORC1 信号和抑制泛素-蛋白酶体途径，减少了C-26 荷瘤小鼠的骨骼肌萎缩。有研究证明，肿瘤病人可因离心运动而受益[42]。中等负荷的离心运动在增加肌肉力量和肌肉体积方面与传统的力量训练同样有效，中等负荷离心运动的能量需求通常比相同负荷的同心运动小4 倍，以低代谢的成本对肌肉提供强有力的刺激，使离心运动成为肌肉能量供应有限时的选择工具。血流限制训练是通过加压带施压，减少动脉和阻断肌肉静脉血流量的训练方式，已被证明可以减轻肢体肌肉萎缩，可以增加不同年龄组的肌肉体积和力量[43]。

3.4 多种运动形式相结合 不同的运动方式对肿瘤病人的肌肉质量及力量的影响不同，且每种运动方式都有各自的优缺点，为了取长补短，许多学者将不同的运动方式组合在一起对病人进行干预。Galvão 等[44]通过一项随机对照试验对前列腺癌无骨转移病人进行了联合有氧运动与抗阻运动的运动干预，共12 周，结果显示，干预组病人全身和局部瘦体重显著增加，肌肉力量也显著改善，运动方案耐受性良好。

3.5 运动疗法结合补充营养 二十碳五烯酸（EPA）是一种多发性脂肪酸，可以改善肺癌荷瘤小鼠的肌肉质量和力量[45]，与抗阻运动联合，可以对抗肌肉萎缩、促进肌肉肥大，且两者可能有叠加效应[46]。但这方面仍需在肿瘤肌少症病人中进一步研究，研究哪些营养素可以增强运动对肿瘤相关肌少症的作用。

4 小结

随着研究的进展，人们逐渐认识到肿瘤相关性肌少症的存在，但其相关因素复杂，发病机制仍不是很明确。肌少症会影响肿瘤病人治疗的效果，引起毒副反应，是多种肿瘤不良预后的独立因素。肌少症的干预手段主要包括药物、营养、运动干预等，在许多肿瘤生存者中，运动干预是一种耐受性很好的治疗策略，但同时也存在一些问题：①肿瘤肌少症运动干预安全性和有效性无法确定，缺乏随机对照试验证据；②实施困难，肿瘤病人因存在一些限制运动的因素（如慢性疲乏、贫血、心功能障碍和其他合并症），运动计划通常难以实施，而且运动方案要适应个体需要，并能够及时发现并发症，予以适当的治疗；③运动干预的长期效果不确定，现有研究显示运动疗法在短期内是有益的，但持续时间和长期效果没有数据支持；④尽管运动有健康益处，但临床医生还未意识到运动的作用，很多情况下并没有运动处方[47]；⑤还未阐明运动在治疗不同肿瘤和肿瘤不同阶段中的作用，运动疗法仍然是一个总体建议。