补肾活血制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松症的Meta分析及试验序贯分析

陈榆龙,邹青云,徐妍芃,孙伟鹏

(1.广东省珠海市斗门区侨立中医院,广东 珠海519000;2.广州中医药大学针灸康复临床医学院,广东 广州510405;3.广州中医药大学第一临床医学院,广东 广州510405)

老年性骨质疏松症是一种全身性骨代谢疾病,其特征是在增龄衰老的过程中骨密度降低和骨组织微结构退变,导致骨强度降低,轻创伤导致骨折的风险增加[1]。欧洲的一项调查显示,这种低创伤性骨折的发生率与年龄呈正相关,45岁左右男性骨折的风险为23.8%,而同一年龄水平女性骨折的风险为47.3%[2]。骨质疏松症导致的骨量流失可增加患者骨折的风险,降低患者的生活质量,增加患者家庭的经济负担及社会公共医疗负担[3]。采用阿仑膦酸钠和补充钙剂治疗是目前国际上治疗骨质疏松症最常用的治疗方法,但长期使用阿仑膦酸钠会引起患者肌肉及关节疼痛,对于骨密度提升的疗效会逐步减弱,同时也会对消化系统造成不良影响,如胃灼伤、食管炎等[4],而单纯补钙对老年性骨质疏松症的预防及治疗作用也不理想[5]。

中医认为老年性骨质疏松症与肾虚有关,亦与脾功能的强弱有关[6]。中医学将该病归为本虚标实之证,本虚以肾虚为主,标实以血行不畅、瘀堵为主[7]。故中医对于骨质疏松症的治疗常从补肾兼活血化瘀入手。近年来,虽然针对补肾活血类制剂治疗老年性骨质疏松症的研究日益增多,但与钙剂的联合治疗在国内尚处于研发阶段,有待更多的研究证实其有效性及安全性。本研究旨在探讨补肾活血制剂联合钙剂对老年性骨质疏松症患者骨密度及骨代谢的影响。

1 临床资料

1.1 文献检索 计算机检索Pub Med、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、万方数据库、中国知网和维普数据库。中文检索词由“老年性骨质疏松症”“补肾活血”“补肾祛瘀”“随机对照试验”组成;英 文 检 索 词 为 “Senile osteoporotic”“Bushen huoxue”“Bushen quyu”“Random controlled trials”。检索时限均为各数据库建库至2019年6月。检索文献若有“补肾”“活血”“健脾”的主题词,也同样纳入。采用主题词与自由词相结合的检索方式,检索策略经过多次预搜索后确定,辅以灰色文献检索,即与本领域专家及通信作者联系获得上述检索未能获取的重要信息;同时辅以手工检索相关核心期刊和图书馆相关书籍,追溯纳入研究的参考文献。

1.2 纳入标准 ①研究类型:国际上公布的随机对照试验(RCT)。语言类型设置为中文和英文。②研究对象:符合《原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)》的老年性骨质疏松症的诊断标准[8]。③干预措施:对照组患者服用钙剂,如钙尔奇D、活性钙片和复合氨基酸螯合钙胶囊等,用药时间及方法均不限制;试验组患者在对照组的基础上联合补肾活血类中药制剂进行治疗。④结局指标:总有效率及骨密度(BMD)。

1.3 排除标准 ①数据无法提取合并的文献。②重复发表的文献。③非临床研究。④不符合本研究诊断标准的文献。⑤相关结局指标与本研究不符的文献。

1.4 文献筛选、资料提取及质量评价 由两位研究者独立进行文献的筛选,纳入后并交叉核对,如遇异议,则请第3位研究者参与讨论并解决。需要提取的数据包括以下几个方面:第一作者、出版的年份、干预措施、结局指标、纳入的患者数量及年龄等。以Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具作为标准[9],对纳入文献进行质量评价,由此评定纳入文献是否正确的随机分组、是否有分配隐藏、双盲是否使用、结果数据是否完整,选择性报告研究结果及其他偏倚来源是否存在于研究中,意向治疗(ITT)分析是否使用。

1.5 统计学方法 将纳入的文献采用Stata 12.0软件进行Meta分析。二分类变量采用相对危险度(RR)为疗效分析统计量,并给出95%可信区间(CI),连续性变量采用标准化均数差(SMD)及其95%CI表示。当P不小于0.10(P＜0.05则差异有统计学意义),I2不大于50%时,采用固定效应模型进行分析;反之,则采用随机效应模型进行分析。若存在显著的统计异质性,则仅采用描述性分析,并慎重解释研究结果,对结果的稳定性进行分析。并且同时使用软件TSA 0.9进行试验序贯分析(TSA)[10]。

2 结果

2.1 文献检索结果 经初步检索,共有相关文献109篇;通过查重筛选,余64篇;经阅读题目和摘要后,余21篇;全面阅读文献后进行再次筛选,余11篇;对于一些需要打电话及邮件咨询作者的文献,经处理后,最后纳入定量合成Meta分析的文献为11篇[11-21]。

2.2 纳入研究的方法学质量评价 所纳入的11项研究中,有4项研究[11,14,18,21]分别采用随机数字表法、随机对照法、分层区组随机化方法、配对随机分组法;有2项研究[18,20]的分组按照就诊次序,其余9项研究均未描述随机分组方法。所有研究均未说明是否采用分配隐藏;只有1项研究[21]说明有实施双盲,其余研究均未提及;仅有2项研究[15,21]报道了患者退出及患者失访的信息。因此,结果的真实性可能会受到影响。纳入的研究均未说明选择性报告结果是否存在,均不清楚是否有其他偏倚存在;所有纳入的研究对受试者的年龄、性别等基线资料是否具有可比性均未提及。

2.3 Meta分析结果

(1)总有效率 共有11项研究[11-21]报道了总有效率。11项研究之间异质性小(P＝0.359,I2＝8.9%),运用固定效应模型对11项研究进行了合并分析,得出总有效率试验组高于对照组[RR＝1.25,95%CI(1.12,1.39),P＜0.000 1]。扫描题目右侧二维码查看图1。

(2)L2～4骨密度 共有6项研究[11-15,17]报道了L2～4骨密度。6项研究之间的异质性小(P＝0.475,I2＝0%),运用固定效应模型对6项研究进行了合并分析,得出L2～4骨密度试验组高于对照组[RR＝0.82,95%CI(0.59,1.05),P＜0.000 1]。扫描题目右侧二维码查看图2。

(3)股骨颈部骨密度 共有4项研究[12-15]报道了股骨颈部骨密度。4项研究之间异质性小(P＝0.992,I2＝0%),运用固定效应模型对4项研究进行合并分析,得出股骨颈部骨密度试验组高于对照组[RR＝2.25,95%CI(1.87,2.63),P＜0.000 1]。扫描题目右侧二维码查看图3。

(4)Wards区骨密度 共有4项研究[16-19]报道了Wards区骨密度。4项研究之间异质性小(P＝0.433,I2＝0%),运用固定效应模型对4项研究进行了合并分析,得出Wards区骨密度试验组高于对照组[RR＝0.34,95%CI(0.31,0.37),P＜0.000 1]。扫描题目右侧二维码查看图4。

(5)大转子骨密度 共有5项研究[14-18]报道了大转子骨密度。5项研究之间异质性小(P＝0.285,I2＝20.4%),运用固定效应模型进行分析,得出大转子骨密度试验组高于对照组[RR＝－0.00,95%CI(－0.14,0.13),P＝0.801]。扫描题目右侧二维码查看图5。

2.4 试验序贯分析(TSA)结果 运用TSA 0.9软件,设置I类错误概率为α＝0.01,而Ⅱ类为β＝0.1,所期望信息值(RIS)用样板量来表示,根据Stata 12.0软件分析可知对照组阳性事件发生率为67.5%,总有效率Meta分析结果合并相对危险度减少率为RRR＝－11.0%,因此对11项研究[11-21]总有效率进行试验序贯分析。由图6可知,累计的Z值(曲线A)在纳入第1个RCT[21]后即穿过了传统界值(直线B),纳入的第2个RCT[20]时即穿过TSA界值(曲线C),但不需更多的试验证明亦可提前得到肯定的结论,即便未达到RIS＝1 165,表明在RR＝1.11效应下,补肾活血类中药制剂联合钙剂提高老年性骨质疏松症总有效率证据确切。扫描题目右侧二维码查看图6。

3 讨论

在中医中,老年性骨质疏松症归于“骨萎”“骨枯”“骨痹”等范畴,肾者髓之府,肾精不足则无法化生为骨髓,骨髓无法充实骨骼则会产生骨萎,故老年性骨质疏松症的发生与肾气虚弱密切相关[22]。中医理论认为,肾主先天之精,随着年龄的增长,先天之精渐衰,骨失所养;脾主后天之精,后天之精则由脾化生水谷精气而来。故脾运化功能减弱可能导致血瘀的出现,同时减少后天之精的生成,对骨骼造成了间接影响[6]。因此,肾虚为老年性骨质疏松症发病的重要原因,而血瘀与脾胃失调为其进展因素,故在临床中常用补肾活血制剂治疗老年性骨质疏松症[22]。

本研究通过对纳入文献进行系统分析,评价了补肾活血类中药复方联合钙剂治疗老年性骨质疏松症的总有效率和安全性。结果显示,总有效率中试验组高于对照组[RR＝1.25,95%CI(1.12,1.39),P＜0.000 1],L2～4骨密度试验组高于对照组[RR＝0.82,95%CI(0.59,1.05),P＜0.000 1],股骨颈部骨密度试验组高于对照组[RR＝2.25,95%CI(1.87,2.63),P＜0.000 1],Wards区骨密度试验组高于对照组[RR＝0.34,95%CI(0.31,0.37),P＜0.000 1]。在安全性方面,在本文纳入研究的11项研究[11-21]中,均未指出是否存在不良反应,因此尚不能认为补肾活血类中药制剂的安全性与对照组相当。

但本研究仍然存在以下不足:①因部分文献研究的质量较低,且对于随机分组的方法、盲法和随机方案的隐藏未进行详细描述,因此可能存在选择性偏倚。②本研究纳入的样本量较小,因此发表偏倚的存在不可避免。③大部分文章没有包含随访等相关信息,结局指标内容不完整。因此研究有待更多高质量、大样本的RCT进一步验证补肾活血类制剂联合钙剂治疗老年性骨质疏松症的安全性。

综上所述,本研究结果虽然存在一定的局限性,但总体来看,补肾活血类中药制剂对老年性骨质疏松症有一定的治疗作用。但是由于纳入文献的方法学质量不高及数量偏少,降低了结论的可靠性,建议今后应尽可能完善临床试验设计,详细报告随机分配方法及分配序列的隐藏、病例脱落及退出情况,并采取双盲法,同时尽量使用客观性的结局指标。希望今后临床研究者能参照采用公认、统一的疗效标准评价结局指标,能够开展多中心、大样本的随机临床对照试验,对其有效性和安全性进行进一步的评价。