常用镇痛药物

苗壮 刘睿涵

（1.大连医科大学附属第一医院麻醉科，辽宁 大连 116011；2.哈尔滨医科大学2017级临床7班）

围术期疼痛不仅给患者带来精神和肉体上的痛苦，甚至还可能增加心脑血管意外风险、降低胃肠道蠕动、影响患者免疫功能、增加感染风险等，急性疼痛还可进展为慢性疼痛，严重影响患者的预后。尽管近年来镇痛药物和技术有了迅猛的发展，但我国术后疼痛管理的现状仍不乐观，这与疼痛管理重视度不足、镇痛方法和镇痛药物应用不规范有关。本文就不同种类常用镇痛药物做一简要阐述，为临床多模式镇痛的应用提供依据。

多模式镇痛，即联合使用作用机制不同的镇痛药物或镇痛方法，由于作用机制不同而互补，镇痛作用相加或协同，同时每种药物的剂量减小，不良反应相应降低，从而达到最大的效应/不良反应比。

临床常用的镇痛药物有对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药、阿片类药物、α2肾上腺素受体激动剂等。

1 对乙酰氨基酚和非甾体类抗炎药

非甾体抗炎药是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物。

1.1 对乙酰氨基酚 为常用的解热镇痛药，通过抑制中枢的环氧化酶-3(COX-3)，从而发挥抑制COX-2的效应，还具有调节抑制下行5-羟色胺(5-HT)能通路和抑制中枢一氧化氮(NO)合成的作用。单独应用对轻至中度疼痛有效，与阿片类或曲马多或非甾体类抗炎药(NSAIDs)药物联合应用，可发挥镇痛相加或协同效应。常用剂量为每4～6 h口服10～15 mg/kg，最大剂量不超过100 mg/(kg·d)，日口服剂量超过4 000 mg可引起严重肝脏损伤和急性肾小管坏死，联合给药或复方制剂用量不超过2 000 mg/d。

1.2 非选择性N S A I D s和选择性C O X-2抑制药 非选择COX抑制药抑制体内所有前列腺素(PG)物质生成，在发挥解热、镇痛、抗炎效应的同时，也抑制了对生理功能有重要保护作用的PG，可能导致血小板、消化道、肾脏和心血管不良反应，其他不良反应还包括过敏反应及肝脏损害等。选择性COX-2抑制药则不影响血小板功能，对胃肠道损害小。所有非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制药都影响肾功能，在脱水、血容量减少等肾前性或肾实质性损害患者中可能导致肾功能衰竭。选择性COX-2抑制药的心血管并发症发生率是否高于所有非选择性NSAIDs仍未明确。应重视长期、大量给予选择性COX-2抑制药对心血管的不利影响和对小肠手术肠愈合的影响。

使用COX抑制药的危险因素如下。①年龄＞65岁(男性易发)。②有易损脏器的基础疾病：上消化道溃疡、出血史；缺血性心脏病或脑血管病史(冠状动脉搭桥围术期禁用，脑卒中或脑缺血发作史慎用)；肾功能障碍；出、凝血机制障碍和使用抗凝药(使用选择性COX-2抑制药不禁忌)。③同时服用皮质激素或血管紧张素转换酶抑制药及利尿药。④长时间、大剂量服用。⑤高血压、高血糖、高血脂、吸烟、酗酒。

COX抑制药均有“封顶”效应，故不应超剂量给药；缓慢静脉滴注不易达到有效血药浓度，应给予负荷量；此类药物的血浆蛋白结合率高，故不同时使用两种药物，但同类药物中，一种药物效果不佳，可能另外一种药物仍有较好效果。

临床上用于术后镇痛的口服药物主要有布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、氯诺昔康和塞来昔布；注射药物有氯诺昔康、酮洛酸、氟比诺芬酯和帕瑞昔布等。

酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，进入体内可以靶向分布到手术切口及炎症部位，通过降低外周环氧化酶活性，降低外周和中枢前列腺素合成，降低痛觉神经对内源性炎性因子反应，抑制中枢和外周敏化；此外，还可阻断伤害性刺激神经活性物质传导至脊神经达到镇痛作用。围术期应用可显著减少阿片类药物的使用量及其剂量相关副作用。目前，有许多研究将酮咯酸氨丁三醇作为阿片类药物的替代品用于患者静脉自控镇痛(PCIA)。但有研究表明，酮咯酸氨丁三醇有发生术后胃肠道出血、溃疡及心脑血管意外等风险，其风险因素考虑与使用超过5 d、高龄及术前伴发相关系统疾病有关。

动物实验表明，肿瘤细胞分泌前列腺素而致细胞免疫抑制，而环氧化酶抑制剂具有抗肿瘤作用。酮咯酸氨丁三醇可通过调节平衡细胞因子和抑制过度应激反应，缓解手术创伤造成的炎症反应和免疫抑制。

2 阿片类镇痛药

阿片类镇痛药是治疗中重度、急慢性疼痛的最常用药物，通过结合于外周及中枢神经系统(脊髓及脑)的阿片受体而发挥镇痛作用。目前，已发现的阿片受体包括μ、κ、δ、σ和ε五型，其中μ、κ和δ受体都与镇痛相关。阿片类药物根据镇痛强度的不同可分为强阿片药和弱阿片药。弱阿片药有可待因、双氢可待因，主要用于轻、中度急性疼痛口服镇痛。强阿片药包括吗啡、芬太尼、哌替啶、舒芬太尼和瑞芬太尼，主要用于术后重度疼痛的治疗。羟考酮和氢吗啡酮以及激动-拮抗药布托啡诺、纳布啡，部分激动药丁丙诺啡则用于术后中至重度疼痛的治疗。

阿片类药物镇痛作用强，无器官毒性，几乎无封顶效应。阿片类药物术后镇痛主要采用静脉给药，剂量易于滴定、可单独或与其他非阿片类镇痛药联合应用。

阿片类药物常有剂量依赖性不良反应，包括恶心呕吐、呼吸抑制、皮肤瘙痒、尿潴留、缩瞳、肌阵挛、药物耐受和身体依赖等，严重影响患者围术期镇痛的安全性、舒适度和满意度。此外，流行病学研究显示，大剂量阿片类药物用于非恶性疼痛治疗会增加感染性疾病的发生率。Maher等对纳入的99例在胸腔镜下行肺叶切除术的非小细胞肺癌患者进行回顾性分析，发现患者术后5年内的复发率与术中及术后96 h内阿片受体激动剂的使用剂量呈正相关。因此，围术期多模式镇痛提倡联合应用右美托咪啶、非甾体类抗炎药等，以减少阿片类药物用量，在增强镇痛效果的同时，减少药物不良反应发生，提高安全性。

强阿片类药物之间的相对效价比：哌替啶 100 mg≈曲马多100 mg≈吗啡10 mg≈阿芬太尼1 mg≈芬太尼0.1 mg≈舒芬太尼0.01 mg≈布托啡诺2 mg。2.1 舒芬太尼 舒芬太尼在阿片类药物中镇痛效应最强，广泛应用于麻醉诱导、麻醉维持、分娩镇痛、术后镇痛及镇静。

舒芬太尼是高选择性μ受体激动剂，其亲脂性约是芬太尼的2倍，故起效快，与阿片受体的亲和力是芬太尼的12～27倍；镇痛效果是吗啡的1 000倍、阿芬太尼的40～50倍、芬太尼的5～10倍；作用持续时间也更长，约为芬太尼的2～6倍，与吗啡接近；镇痛作用能被丙烯去甲吗啡和纳诺酮快速有效拮抗。

舒芬太尼与μ1受体的结合较芬太尼有更高的选择性，故镇痛效应较芬太尼强而呼吸抑制则较弱。但在临床镇痛剂量下亦可能引起呼吸抑制，呈剂量依赖性。舒芬太尼广泛用于术后PCIA。

2.2 酒石酸布托啡诺 是人工合成的受体激动-拮抗型阿片类药物，可与κ、δ、µ三种受体结合，激动作用强度分别为25∶4∶1，可激动κ受体产生镇痛作用，镇痛效价为吗啡的5～8倍，还可拮抗μ受体，缓解舒芬太尼等产生的呼吸抑制、恶心呕吐等副作用，还有镇静、止咳、抑制寒战反应等作用，常被用于术后镇痛，副作用主要为头晕和嗜睡，恶心呕吐等发生率较低。

3 α2肾上腺素受体激动剂

右美托咪啶(DEX)是一种新型高效能α2肾上腺素受体激动剂，通过作用于脑和脊髓的α2肾上腺素受体而发挥镇静、镇痛、抗焦虑、抗炎、抗交感和阿片类药物节省作用，能维持较稳定的血流动力学，此外，还具有减少器官缺血再灌注损伤、抗炎、抑制应激反应、神经保护、改善术后认知功能等作用，被广泛应用于围手术期镇痛管理中，近年来还逐渐应用于术后PCIA。研究显示，DEX联合阿片类药物PCIA术后镇痛可有效减少阿片类药物的剂量，降低阿片类药物的不良反应发生率，缓解阿片类药物的免疫抑制。围术期使用DEX，具有降低全麻患者术后IL-6、IL-8和TNF-α等炎症因子水平，改善应激，以及减少其他麻醉药物用量，保护细胞和体液免疫功能等作用。

DEX还作用于蓝斑核，模拟人自然睡眠，对睡眠结构和睡眠效率具有改善作用。DEX增加患者睡眠时间，减少觉醒次数，保证睡眠的连续性，增加睡眠深度及慢波睡眠，能够有效改善睡眠质量，提高患者满意度。

多模式镇痛药物联合应用的方式如下。①阿片类药物(包括激动药或激动-拮抗药)或曲马多与对乙酰氨基酚或NSAIDs联合：常规剂量的对乙酰氨基酚和NSAIDs可节省阿片类药物20%～50%用量，尤其是可能达到患者清醒状态下的良好镇痛效果，其中COX-2抑制药帕瑞昔布可在脑脊液中具有较高浓度，术前开始使用具有抗炎、抑制中枢和外周敏化作用，并可能降低术后疼痛转化成慢性疼痛的发生率。②对乙酰氨基酚与NSAIDs联合：两者各使用常规剂量的1/2可发挥镇痛协同作用。③阿片类药物与局麻药联合用于患者自控硬膜外镇痛(PCEA)。④氯胺酮、右美托咪啶等也可与阿片类药物联合应用，偶尔可使用3种作用机制不同的药物实施多靶点镇痛。